Розділ 19 РАК ЕНДОМЕТРІЯ

Рак ендометрія є найбільш частим типом гінекологічного раку і четвертим за часто­тою раком у жінок в більшості країн світу (після раку молочної залози, товстої кишки і легенів). Тільки у США щорічно виявляють 35 000 нових випадків раку ендометрія, і 6 000 жінок із цим захворюванням помирають.

Відносно сприятливим фактором є те, що рак ендометрія має ранні симптоми і може бути точно діагностований. Рак ендометрія посідає третє місце серед причин смертності від гінекологічного раку (після раку яєчників і шийки матки).

Фактори ризику. Рак ендометрія вважають «естрогензалежним» видом раку внаслі­док наявності сильної кореляції між впливом екзогенних естрогенів за відсутності про­гестерону і розвитком раку ендометрія (табл. 19.1).

Доведено, що ожиріння, хронічна ановуляція, раннє менархе, мала кількість пологів і пізня менопауза (після 50 років) пов’язані зі збільшенням ризику раку ендометрія. Ці самі фактори збільшують також ризик гіперплазії ендометрія. Ступінь ризику прогресії гіперплазії ендометрія у рак ендометрія залежить від типу гіперплазії. Найбільший ри­зик прогресії у рак (29 % випадків за відсутності лікування) має атипова складна гіпер­плазія ендометрія. Атипова гіперплазія ендометрія має риси клітинної атипії (збільшен­ня ядер, їх неправильна форма, гіперхромазія, збільшення мітозів тощо).

Інші фактори ризику включають цукровий діабет, гіпертензію, наявність раку молоч­ної залози або раку яєчників, обтяжений сімейний анамнез щодо раку ендометрія. Але ці фактори ризику можуть бути пов’язані з ожирінням. З іншого боку, застосування ком­бінованих оральних контрацептивів може запобігти розвитку раку ендометрія у жінок, які приймали КОК протягом щонайменше 12 міс.

Таблиця 19.1

Фактори ризику раку ендометрія

Але, незважаючи на відомі фактори ризику, ефективний скринінг раку ендометрія від­сутній.

Епідеміологія. Рак ендометрія виникає у жінок у пременопаузі (25 %) і постменопаузі (75 %) випадків. Середній вік пацієнток із раком ендометрія становить 61 рік, хоча за­хворювання нерідко маніфестує у 50-59 років. Більшість випадків раку ендометрія ви­являються на ранніх стадіях і мають низький ступінь градації, що супроводжується більш сприятливим прогнозом і меншою смертністю хворих.

Патогенез. Виділяють два різних патогенетичних варіанти раку ендометрія. Найбільш частим є рак ендометрія у молодших жінок у перименопаузі з наявністю в анамнезі хро­нічного естрогенного впливу. Цей тип раку одержав назву естрогензалежного раку ендо­метрія (перший патогенетичний варіант), який виникає шляхом прогресії гіперплазії ен­дометрія. Такі пухлини звичайно є високодиференційованими і мають сприятливий прогноз.

Другий патогенетичний варіант раку ендометрія належить до естрогеннезалежного типу. Цей тип раку звичайно не асоціюється з гіперплазією ендометрія і частіше вини­кає у старших худорлявих жінок у постменопаузі. Цей рак є менш диференційованим і має дещо гірший прогноз.

Найбільш частим типом раку ендометрія є аденокарцинома (ендометріоїдна адено­карцинома у 80 % випадків). Інші типи раку ендометрія включають муцинозний (5 %), світлоклітинний (5 %), папілярний серозний (4 %) і плоскоклітинний рак (1 %). Інва- зивна аденокарцинома частіше виникає внаслідок проліферації залозистих клітин ендо- метрія, ніж його стромальної проліферації. Ступінь аномалій цих залозистих клітин ста­новить основу гістопатологічної градації пухлини (табл. 19.2).

Метастатичне ураження ендометрія може мати місце при пухлинах молочної залози, яєчників, шлунка, товстої кишки і підшлункової залози.

Онкогенез. Близько 20 % випадків раку ендометрія мають збільшення вмісту ДНК у пухлинних клітинах (анеуплоїдія). Надмірна експресія HER-2/пеи-рецепторів тирозин- кінази має місце в 10-15 % випадків раку ендометрія й асоціюється з поширеною ста­дією і гіршим прогнозом. Експресія fms-онкогена, а також зменшення експресії гена-су- пресора пухлини р53 в клітинах раку ендометрія асоціюється з поширеною стадією, ви­сокою градацією і глибокою міометральною інвазією. Мутація PTEN-гена супресора пух­лин на хромосомі 10q спостерігається у 30-50 % раку ендометрія. Мікросателітна ДНК- нестабільність має місце в 20 % випадків раку ендометрія, які звичайно належать до пер­шого патогенетичного варіанта і мають кращий прогноз.

Прогностичні фактори. Визначальним фактором прогнозу раку едометрія є стадія за­хворювання. Молодші пацієнтки звичайно мають кращий прогноз, ніж хворі старшого віку. Гістопатологічна градація пухлини (див. табл. 19.2) є також важливим прогностич­ним фактором. Низькодиференційовані пухлини мають вищий ступінь градації та гірший прогноз щодо можливості поширення за межі матки. Глибина інвазії в міометрій є дру­гим найбільш важливим про­гностичним фактором. Про­гноз значно погіршується, якщо інвазія в міометрій пе­ревищує 1/3 його товщини. Пухлини з високим ступенем градації та глибокою інвазією мають більший ризик мета­стазів у тазові лімфовузли, позитивної перитонеальної

Таблиця 19.2

Гістопатологічна градація раку ендометрія

цитології та локальних рецидивів.

Важливим прогностичним фактором раку ендометрія також є гістологічний тип пух­лини. Звичайно аденосквамозний (частіше у старших жінок), світлоклітинний і папіляр­ний серозний рак мають гірший прогноз, ніж типова ендометріоїдна аденокарцинома. Інші важливі прогностичні фактори включають наявність метастазів у тазові лімфовузли, по­чатковий об’єм пухлини, поширення пухлини на шийку матки, метастази в яєчники і позитивні дані перитонеальних змивів. Пухлини розміром > 2 см мають більший ризик метастазів у лімфовузли.

Шляхи поширення. Рак ендометрія може поширюватись 4 основними шляхами. Найбільш часто має місце пряме поширення пухлини донизу на шийку матки або у зовнішні шари матки — міометрій і периметрій (серозний покрив матки). При значній пенетрації міометрія клітини можуть переноситися лімфогенним шляхом у тазові та пе- ріаортальні лімфатичні вузли. Ексфоліативні клітини можуть також переноситись транс- тубарним шляхом через фаллопієві труби в яєчники, парієтальну очеревину і сальник. Гематогенне поширення виникає менш часто, але призводить до розвитку віддалених ме­тастазів у печінці, легенях і/або кістках.

Клінічна маніфестація

Анамнез. Найбільш частим симптомом раку ендометрія є нерегулярні маткові крово­течі (постменопаузальні кровотечі, менорагії, посткоїтальні або міжменструальні крово­течі), які мають місце у 90 % хворих. Деякі пацієнтки в постменопаузі можуть скаржи­тися на надмірні водянисті вагінальні виділення. Біль у грудній клітці та кістках має місце при метастатичному ураженні.

Об’єктивне обстеження. При об’єктивному обстеженні звертають увагу на наявність ожиріння, гіпертензії, цукрового діабету, ознак метастатичної хвороби (плевральний ек­судат, асцит, гепатоспленомегалія, генералізована лімфаденопатія, наявність об’ємного ут­ворення в черевній порожнині).

При гінекологічному дослідженні при ранніх стадіях захворювання можуть не вияв­лятися патологічні ознаки. При більш поширених стадіях раку ендометрія зів шийки мат­ки може бути відкритим, шийка може бути твердою і збільшеною, тіло матки може бути нормальних або збільшених розмірів.

Диференційну діагностику у разі постменопаузальних кровотеч проводять із поліпом ендометрія і шийки матки, міомою матки, гіперплазією ендометрія, екзогенним впли­вом естрогенів, атрофічним вагінітом (табл. 19.3).

Таблиця 19.3

Диференційна діагностика постменопаузальних кровотеч

Примітка. * — замісна гормональна терапія; ** — наприк­лад, рак шийки матки, саркома матки, травма.

Зі збільшенням віку паці­єнтки в постменопаузі, зро­стає ризик малігнізації за на­явності вагінальних крово­теч. Вагінальна кровотеча в постменопаузі при товщині ендометрія < 4 мм може бути більше пов’язана з атро­фією, ніж з раком ендомет- рія, але точний діагноз по­требує гістологічного під­твердження.

— Групи пацієнток, які потребують виключення діагнозу раку ендометрія —

Усі пацієнтки з постменопаузальними кровотечами

Пацієнтки з піометрою в постменопаузі

Безсимптомні пацієнтки в постменопаузі при наявності клітин ендометрія при цитологічному дослідженні епітелію шийки матки за Папаніколау Пацієнтки в перименопаузі з нерегулярними кровотечами або посиленням менструальних кровотеч

Пременопаузальні пацієнтки з аномальними матковими кровотечами, особливо при наявності в анамнезі ановуляції

Діагностика. Хоча фракційне діагностичне вишкрібання слизової оболонки матки є «золотим стандартом» діагностики аномальних (нерегулярних) маткових кровотеч і раку ендометрія, сучасна офісна (амбулаторна) біопсія ендометрія має діагностичну точність 90-98 %, не потребує анестезії і не займає операційного часу.

Крім біопсії ендометрія, важливим діагностичним заходом у пацієнток у постмено- паузі з вагінальними кровотечами є цитологічне дослідження епітелію шийки матки за Папаніколау. У 30-40 % пацієнток, хворих на рак ендометрія, наявні аномальні дані маз­ка за Папаніколау.

Ультразвукове дослідження виконують з метою виявлення міоми матки, поліпів та гіперплазії ендометрія, наявності об’ємних утворень у ділянці придатків матки, таза і пе­чінки. Додаткові методи обстеження при поширених стадіях хвороби включають рент­генографію органів грудної клітки, КТ і МРТ.

Хірургічне стадіювання. Стадіювання раку ендометрія хірургічне, тому що поширен­ня захворювання може бути більш точно встановлено лише за допомогою інтраопера- ційних даних (табл. 19.4, рис. 19.1).

Таблиця 19.4

Хірургічне стадіювання раку ендометрія (за FIGO)

Рис. 19.1. Рак ендометрія (макроскопічна картина): а — невелика високодиференційована аденокарцинома ендометрія (пацієнтка не потребує хірургічного стадіювання); б — аде­нокарцинома ендометрія, яка займає всю порожнину тіла мат­ки (пацієнтка потребує хірургічного стадіювання)

Лікування. У більшості ви­падків лікування раку ендо- метрія потребує таких захо­дів:

1) хірургічного стадіюван- ня;

2) тотальної гістерек- томії з двобічною сальпінго- офоректомією (абдомінальна, лапароскопічна або вагінальна (у разі Іа стадії));

вання).

Показання до біопсії тазо­вих і парааортальних лімфо­вузлів, а також цитологічного дослідження перитонеальних змивів включають:

1)ІІІ стадію раку ендомет- рія;

2) ІІ стадію раку ендометрія при розмірі пухлини > 2 см;

3)глибоку інвазію міомет- рія > 1/2 товщини);

4)поширення пухлини на шийку матки;

5) несприятливий гістоло­гічний тип пухлини (папіляр­ний серозний, світлоклітин- ний та аденосквамозний рак).

Біопсію сальника викону­ють звичайно при несприят­ливому гістологічному типі раку ендометрія (папілярний

3) післяопераційної проме­невої терапії (переважно для пацієнток із високим ризи­ком рецидивного захворю- серозний рак).

Застосування високих доз прогестинів є першою лінією терапії у разі поширеного або рецидивного захворювання, хоча ефективність не перевищує 15—30 %. Негормональна хіміотерапія (доксорубіцин+цисплатин) може бути використана при поширеному або рецидивному раку ендометрія, але ефективність її є низькою.

Прогноз. Враховуючи, що більшість випадків раку ендометрія під час діагностики ма­ють І стадію, середнє 5-річне виживання хворих дорівнює 65 %. П’ятирічне виживання хворих при І стадії хвороби становить 73 %, при ІІ стадії — 56 %, при ІІІ стадії — 32 % і

при IV стадії — 10 %.

Моніторинг хворих. Понад 75 % рецидивів раку ендометрія виникають протягом пер­ших 2 років після лікування, 85 % рецидивів — до кінця 3-го року. Отже, контрольні обстеження хворих після первинного лікування раку ендометрія повинні проводитися кожні 3 міс протягом 2 років, потім 2 рази на рік протягом 3 років, потім 1 раз на рік.

Лікування рецидивного раку ендометрія. Методом вибору при лікуванні рецидивного раку ендометрія є призначення високих доз прогестинів. З цією метою застосовують ме- гестрол (Мегасе), медроксипрогестерон (Депо-Провера, депостат), які є ефективними в 30 % випадків.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ). Можливість застосування замісної гормональної терапії у пацієнток, які одержували лікування з приводу раку ендометрія, продовжує дис­кутуватись і звичайно резервується для пацієнток з високодиференційованими пух­линами і мінімальною інвазією. Навіть у цьому разі замісна гормональна терапія призна­чається після 5-річного періоду відсутності ознак рецидивного захворювання.

Контрольні питання

1. Які фактори ризику раку ендометрія?

2. Які особливості онкогенезу раку ендометрія?

3. Як поширюється рак ендометрія?

4. Які групи пацієнток потребують спеціального обстеження для виключення раку ендометрія?

5. Як проводиться діагностика і стадіювання раку ендометрія?

6. Яке лікування проводиться хворим на рак ендометрія?

7. Які показання до тазової лімфаденектомії при раку ендометрія?

8. Які показання до променевої та хіміотерапії при раку ендометрія?

9. Як проводиться моніторинг пацієнток після лікування раку ендометрія?

10. Які методи використовують для лікування рецидивного захворювання?