МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

Изучение метаболизма ядов имеет не только общебиологический интерес, но является важным и в практическом отношении. Представление о механизмах биотрансформации, о последовательности и скоростях превращения того или иного вещества в организме могут быть использованы для активного вмешательства в эти процессы (например, с целью замедления или ускорения образования какого-либо метаболита, ускорения процессов его связывания, выделения и т.п.), т.е.

В протоплазме клеток (см. рис.14.1) имеется тончайшая сеть структур, получивших название эндоплазматической сети или эндоплазматического ретикулума. В некоторых местах ретикулума к образующим его мембранам прикреплены плотные гранулы-рибосомы. Участки этой сети с прикрепленными к ней гранулами названы шероховатой (гранулярной) сетью, а участки, лишенные рибосом, - гладкой (агранулярной) сетью. Эндоплазматическая сеть получила название микросомальной фракции и ее характерной особенностью является высокая ферментативная активность. Указанные структуры существуют во всех животных клетках, кроме эритроцитов, но в метаболизме ядов основная роль отводится эндоплазматическому ретикулуму клеток печени.

Молекулярные механизмы поддержания гомеостаза (метаболизма) можно условно разделить на два типа.

1) Первый (микросомальный) тип биотрансформации включает молекулярные механизмы, связанные с функционированием систем гладкого эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации (связывания). Эти механизмы реализуются при действии на организм преимущественно органических липотропных (липидорастворимых) соединений.

Наиболее существенную роль при этом играют монооксигеназные ферменты гладкого эндоплазматического ретикулума как фракции микросом. Эти микросомальные ферменты получили название оксидаз со смешанными функциями (ОСФ), микросомальных монооксигеназ, ферментов свободного окисления.

Данный механизм протекает, как правило, в две стадии:

а) Собственно микросомальные процессы (окисление, восстановление, гидролиз) - приобретение активных групп (химическая активация) при помощи ОСФ, например:

• гидроксилирование ароматического кольца: C₆H₅-R HOC₆HrR;

• гидроксилирование цепи (ациклическое): R-CH₃ R-CH₂OH;

• дезалкилирование: R-NH-CH₃ R-NH₂ + CH₂O;

• разрыв эфирной связи: R-O-CH₃ R-OH + CH₂O;

• образование сульфоксида: R-S-CH₃ R-SO-CH₃

и др.

б) Реакции конъюгации составляют вторую стадию биотрансформации липидорастворимых ксенобиотиков, которые в первой стадии при действии микросомальных монооксигеназ приобрели химически активные нуклеофильные группы (-OH, -COOH, -NH2, -SH и др.).

Так, вещества, уже имеющие в своем составе указанные реакционно-способные группы, вступают сразу в реакции конъюгации с легко доступными эндогенными субстратами без предварительных превращений с участием ОСФ. В организме человека и животных наибольшее распространение получили следующие реакции конъюгации, которым подвергается большинство ядов: глюкуроновая, сульфатная, с глутатионом, с глутамином, с аминокислотами, метилирование, ацетилирование.

В общем случае образование конъюгатов - сложный биохимический процесс, в основе которого лежит активирование эндогенного субстрата при участии специфических в каждом случае ферментов.

Пример реакций конъюгации липотропных ксенобиотиков с аминокислотами приведен ниже:

Конъюгирование приводит к образованию более полярной молекулы вещества, становящегося при этом соединением, растворимым в воде, и легко выводящимся из организма, например, с мочой.

2) Биотрансформация значительной группы токсичных веществ, в

особенности водорастворимых, не связана с микросомальными монооксигеназами, а осуществляется при реализации молекулярных механизмов, локализованных в цитозоле, митохондриях, пероксисомах и лизосомах и обеспечивающих метаболизм с помощью ферментов.

Это второй (ферментативный) тип метаболических превращений, включающий реакции немикросомального окисления спиртов, альдегидов, карбоновых кислот, алкиламинов и т.д.

Исследование последних лет показали, что к числу ферментов, участвующих во внемикросомальном превращении ксенобиотиков, относятся, например, моноаминоксидаза, алкогольдегидрогеназа, диаминоксидаза, эстераза, каталаза и др.

Суть процесса - образование простых водорастворимых соединений из более сложных при участии ферментов, например:

Эстераза

Биотрансформация по ферментативному механизму также осуществляется преимущественно в печени. Так, 90-98 % всего поступающего в организм этилового спирта метаболирует в клетках печени и лишь 2-10 % - в почках и легких.

Следует отметить, что при метаболизме могут образовываться и более токсичные вещества, чем исходные. Такие превращения принято называть летальным синтезом.