Дія ГнРГ

Коли ГнРГ досягає передньої частки гіпофіза, він стимулює секрецію ЛГ і ФСГ одними і тими ж гіпофізарними клітинами. Отже, якщо гіпоталамічний контроль секреції пролактину може бути як пригнічуючим (переважно), так і стимулюючим, то гіпоталамічний контроль секреції гонадотропінів є лише стимулюючим.

Рецептори протеїнових гормонів мають високу молекулярну масу (200 000­300 000 дальтон), і кожний рецептор зв’язується з 1 молекулою протеїну. Поліпеп- тидні гормони, такі як ЛГ, ФСГ і пролактин, хоча й мають деякий ступінь розчин­ності у рідинах організму, характеризуються низькою розчинністю у ліпідах, і тому не можуть швидко проходити через ліпідний бар’єр плазматичних мембран клітин-

Таблиця 4.1

Застосування аналогів ГнРГ у гінекології

мішеней. Після зв’язування протеїнового гормону зі своїм рецептором, комплекс гормон-рецептор проходить через клітинну мембрану для захисту її від інших впливів. Цей процес називається інтерналізацією. Крім інтерналізації гормон-рецепторного комплексу, гормональний сигнал може бути перенесений у клітину шляхом транс­мембранних сигналів за допомогою продукції внутрішньоклітинних та позаклітин­них мембранозв’язаних вторинних месенджерів. Коли протеїновий гормон зв’язується зі специфічним рецептором, він активує або пригнічує фермент аденілатциклазу, (вторинний месенджер), який, в свою чергу, змінює концентрацію циклічного 3'5'-аденозинмонофосфату (цАМФ).

Зв’язування ГнРГ мембранами клітин гіпофіза полегшується під дією кальцію та простагландинів; кальцій активує виділення запасів ЛГ і ФСГ. Диференційована секреція ЛГ і ФСГ досягаєтся зворотним зв’язком стероїдних і пептидних гормонів на гонадотропах.

При болюсному призначенні ГнРГ виникає швидке зростання рівня циркулюю­чого ЛГ, яке досягає піка через 30 хв, і зростання ФСГ з піком через 60 хв. Рівні ЛГ і ФСГ повертаються до вихідного значення за 3 год. При постійній інфузії ГнРГ спостерігається двофазне вивільнення ЛГ, але не ФСГ. При продовженні інфузії ГнРГ секреція гонадотропінів зменшується, що може бути пов’язано з насиченістю рецепторів і неможливістю продовження стимуляції виділення вторинних месен- джерів. Хоча максимальна гормональна стимуляція виникає, коли навіть невелика кількість рецепторів клітин-мішеней зв’язана гормоном. При максимальній стиму­ляції незайняті рецептори стають рефрактерними до зв’язування гормону протягом 12-72 год. Цей феномен знайшов широке застосування в клінічній практиці при призначенні ГнРГ.

Штучно синтезовані препарати — аналоги (агоністи) ГнРГ — мають більшу (в 15-200 разів) активність і довший період напівжиття (1, 3, 6 год), ніж ГнРГ. Агоністи спочатку стимулюють виділення гонадотропінів (спалах). Цей ефект три­ває 1-3 тиж. Після того, як ГнРГ-рецептори стають насиченими аналогами, що пост­ійно призначаються, стимулюючий ефект періодичного вивільнення ендогенного ГнРГ у гіпофіз блокується. Цей процес дістав назву десенситизації або зворотної регуляції. Цей ефект лежить в основі клінічного призначення аналогів ГнРГ при різних стероїд-гормонозалежних патологічних станах.

Перший агоніст ГнРГ люпролід-ацетат був застосований у 1985 р. для паліатив­ного лікування раку передміхурової залози, а також лікування ендометріозу і міоми матки (3,75-7,5 мг внутрішньом’язово 1 раз на місяць).

Зусиллям щодо синтезу антагоністів ГнРГ перешкоджає розвиток алергічної ре­акції, пов’язаної з вивільненням гістаміну. Синтезований потенційний ГнРГ-анта- гоніст Nal-Glu, який викликає вивільнення гістаміну і знижує секрецію ЛГ при при­значенні однією дозою, не викликає ефекту спалаху. Nal-Glu інгібує овуляцію, зни­жує рівень естрадіолу в середині циклу. Клінічне застосування антагоністів ГнРГ фокусується на допоміжних репродуктивних технологіях для зворотної регуляції гіпоталамо-гіпофізарної осі протягом циклу стимуляції яєчників. Нові показання для застосування антагоністів ГнРГ у клінічній практиці, в тому числі для лікування лейоміоми матки, знаходяться в стадії вивчення.