Скринінг генетичних захворювань

Сьогодні відомо понад 11 000 моногенних захворювань, які кодуються одним геном (генетично зумовлені) і передаються від батьків їх нащадкам. Механізм пере­дачі багатьох генетичних хвороб пояснюється принципами Менделя.

Аутосомно-домінантні моногенні синдроми зустрічаються з частотою 1:200 індивідів; захворювання спостерігається у багатьох поколіннях, передається нащад­кам і рецидивує з частотою 50 %. Прикладами аутосомно-домінантних моногенних розладів можуть бути ахондроплазія, нейрофіброматоз, синдром Марфана, хвороба Гантінгтона, сімейний поліпоз.

Поява аутосомно-домінантних захворювань у новонароджених від «здорових» батьків може бути зумовлена такими причинами:

1. Мозаїцизм зародкових клітин. Мутація може мати місце лише в популяції за­родкових клітин. Отже, батьки є неураженими, але можуть передавати мутацію на­щадкам.

2. Нові мутації. Зростання віку батьків асоціюється зі збільшенням ризику ауто- сомно-домінантних розладів (ахондроплазії, танатофорної дисплазії, нейрофіброма­тозу, синдрому Аперта — краніосиностозу). Ризик рецидивів у інших дітей не збільшується.

3. Варіабельна експресія. Тяжкість захворювання може варіювати, і батьки мо­жуть не розпізнати м’які та субклінічні мутації.

4. Зменшена пенетрантність. Батьки можуть мати аномальний ген без клінічних проявів захворювання.

5. Невірне батьківство. Частота невірного батьківства досягає 15 %.

Аутосомно-рецесивні моногенні захворювання проявляються у численних родичів при наявності двох уражених алелів. Якщо обоє батьків є носіями ураженого гена, ризик захворювання у потомства дорівнює 25 % при кожній вагітності. Аутосомно- рецесивні захворювання включають кістозний фіброз, серпоподібно-клітинну ане­мію, фенілкетонурію, хворобу Тея — Сакса, Канавана та ін.

При Х-зчеплених рецесивних синдромах (гемофілія та ін.) мати-носій ураженого гена передає його своїм синам.

Експансія тринуклеотидних повторів. Деякі гени містять ділянки потрійних по­вторів (наприклад, GGG). Такі ділянки є нестабільними і можуть збільшуватись у наступних генераціях, цей феномен одержав назву антиципації. Кількість повто­рень визначає ступінь ураження індивіда. Експансія тринуклеотидних повторів ста­новить основу численних генетичних розладів, таких як синдром ламкої (фрагіль- ної) Х-хромосоми, міотонічна дистрофія і хвороба Гантінгтона.

Синдром ламкої (фрагільної) Х-хромосоми є найбільш частою причиною сімейної затримки розумового розвитку. Уражені чоловіки мають типові риси: великі вуха, виступаюча щелепа, великі яєчка, аутична поведінка, легка або помірна розумова відсталість. Жінки звичайно є менш ураженими у зв’язку з інактивацією Х-хромосо- ми. Ген ламкої Х-хромосоми локалізується в Х-хромосомі і має тринуклеотидні по­втори (GGG). Нормальні індивіди мають 6-50 повторів, неуражені носії жіночої статі можуть мати 50-200 повторів, які можуть поширюватися протягом мейозів до повної мутації при наявності понад 200 повторів. Якщо має місце повна мутація, ген інактивується шляхом метилювання; плід буде ураженим. Тяжкість захворю­вання залежить від ступеня Х-інактивації у жінок, ступеня метилювання і мозаїциз- му розміру повторів.

Жінки — носії премутації — мають 50%-й ризик передавання гена з експансією. Чоловіки з премутацією фенотипово є нормальними, але всі їх дочки будуть носія­ми премутації. У випадку трансмісії чоловікам кількість повторів залишається ста­більною. Тест на ламку Х-хромосому виконується з метою виявлення кількості по­вторів і ступеня метилювання.

--------------------- Показання для тестування на ламку Х-хромосому-------------------------

Індивіди з затримкою розумового і загального розвитку, аутизмом

Індивіди з рисами фрагільної Х-хромосоми

Індивіди з наявністю синдрому фрагільної Х-хромосоми

у сімейному анамнезі

Індивіди з наявністю в сімейному анамнезі недіагностованої затримки розумового розвитку

Плоди від матерів-носіїв

Геномний імпринтинг — процес, при якому активація гена відбувається переваж­но в материнській або переважно в батьківській хромосомі, але не в обох хромосо­мах. Нормальний розвиток має місце лише в тому випадку, якщо присутні обидві копії (материнська і батьківська) імпринтинг-гена. Імпринтинг-ген є неактивним, отже активний ген втрачає (шляхом делеції) або одержує мутацію, в такому разі плід буде ураженим. Лише кілька генів можуть зазнавати імпринтингу.

Прикладами геномного імпринтингу може бути синдром Ангельмана і повний міхуровий занесок (варіант гестаційної трофобластичної хвороби).

Синдром Ангельмана характеризується тяжкою затримкою розумового розвитку, атаксичною ходою, типовим обличчям, пароксизмами сміху та судомами. Ген синд­рому Ангельмана є активним лише в материнській успадкованій хромосомі, отже, якщо відбувається делеція материнської хромосоми 15 або материнська копія гена має мутацію, білковий продукт не утворюється і плід буде ураженим. Синдром Ан­гельмана також може розвинутись, якщо обидві копії хромосоми 15 є успадковани­ми від батька (відсутність материнської копії хромосоми 15). Цей стан одержав на­зву уніпарентальної дисомії. Уніпарентальна дисомія виникає частіше внаслідок втра­ти хромосоми у ембріона з трисомією або додавання хромосоми у плода з моносо- мією за цією хромосомою. Кожна з двох хромосом може бути генетично різною (гетеродисомія) або ідентичною (ізодисомія), залежно від часу виникнення цього феномену — протягом першого або другого мейотичного поділу, відповідно.

Повний міхуровий занесок звичайно є диплоїдним (46,ХХ або XY), але може мати повністю батьківське походження, без материнського хромосомного матеріалу. За таких умов плід не може розвиватись. Повний міхуровий занесок може супрово­джувати нормальну багатоплідну вагітність, але в цьому випадку зростає ризик ма­теринських ускладнень (гіпертиреоїдизм, прееклампсія, передчасні пологи). На відміну від повного міхурового занеску, частковий міхуровий занесок звичайно є триплоїдним (69,ХХХ, 69,XYY), з додатковим набором батьківських хромосом. Три- плоїдія з додатковим набором материнських хромосом має місце при ЗВУР плода, природжених вадах розвитку і маленькій плаценті.