АЛЛЕРГИЯ

АЛЛЕРГИЯ (от греч. allos — иной, ergon — действую) — это форма им­мунного ответа организма на экзоген­ные вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции соб­ственных клеток, тканей, органов.

Вещества, вызывающие аллергическую реакцию, называют «аллергенами».

Все аллергические болезни имеют общие особенности:

· этиологическая роль различных ал­лергенов;

· иммунный механизм развития;

· повреждающее действие комплек­са «антиген—антитело» (АГ—АТ) или антиген (АГ) — сенсибилизированные лимфоциты на клетки и ткани орга­низма.

Для возникновения любой аллергической реакции необходимо обяза­тельное предварительное создание повышенной чувствительности организ­ма к аллергену. Процесс приобретения повышенной чувствительности к тому или иному аллергену носит название сенсибилизации. Время между попаданием в организм аллергена и возникновением в организме повышен­ной чувствительности или аллергии к попавшему аллергену носит название периода сенсибилизации. Сама сен­сибилизация (иммунизанизация) не вызывает за­болевания, лишь повтор­ный контакт с тем же антигеном мо­жет привести к нежелательному эф­фекту. Воздействие экзогенных веществ антигенной природы способствуют постоянному напряже­нию гомеостатических механизмов с вовлечением резервных механизмов жизнедеятельности, что в итоге создает почву для срыва механизмов адапта­ции, развитию различных заболева­ний, в том числе и аллергических.

Возникновение аллергии сопряжено с па­тологией барьеров. Доказательства тому:

1. В клинической практике сенсибилизация чаще всего возникает не при введении аллергена в обход барьеров (парентеральное введение лекарствен­ных препаратов), а при повышении проницаемости барьеров, к чему, в част­ности, приводит применение различных лекарственных веществ (в этом смысле аллергию можно рассматривать как творение рук врачей).

2. Имеет место существование ингаляционного пути сенсиби­лизации.

3. В педиатрической практике заболевания аллергической природы, проходящие с возрастом. Эти заболевания совпадают с патологией гистогемагических барьеров.

Если барьеры целы, то аллерген в организм попасть не может

Различают:

· Активную сенсибилизацию. Раз­вивается в результате реакции иммун­ной системы на введение аллергена в малых дозах (миллионных и тысячных долях грамма). Против аллергена в течение 7—14 суток вырабатывается большое количество антител с сохранением повышенной чувствительности орга­низма к аллергену в течение длитель­ного времени (месяцы и даже годы).

· Пассивную сенсибилизацию. Развивается в неиммунизированном организме путем введения значитель­ного количества антител, или иммуноцитов, взятых от иммунизированного соответствующим аллергеном организ­ма. Организм становится способным отвечать аллергической реакцией очень быстро — уже через несколько часов.

Проявления аллергических реакций и заболеваний очень многообразны.

Условно выделяют:

O системные реакции сенси­билизированного организма (анафилактический шок, сы­вороточная болезнь, бронхиальная астма, крапивница, поллинозы (сен­ная лихорадка);

O местные реакции (аллергический ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, периартериит, отек Квин­ке, феномен Артюса, феномен Овери, аллергические дерматиты, реакция от­торжения трансплантата, реакции ту­беркулинового типа (Пирке, Манту)).

Наряду с самостоятельными аллер­гическими заболеваниями существуют заболевания (в основном инфекцион­ные), где аллергические реакции и процессы участвуют как сопутству­ющие или вторичные механизмы: ту­беркулез, бруцеллез, лепра, скарлати­на и др.

ЭТИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Характеристика аллергенов:

· Аллергены могут представлять смесь антигенов (пыльца трав).

· Аллергены обладают чужеродностью и часто — макромолекулярностью.

· Аллер­генными свойствами обладают гаптены, которые становятся антигена­ми только после соединения с бел­ками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические веще­ства — йод, бром, хром, никель).

· По химической структуре ал­лергены могут быть белками, белково-полисахаридными комплексами (сы­вороточные, тканевые, бактериальные аллергены), полисаха­ридами, соединениями полисаха­ридов с липоидами (аллерген домаш­ней пыли, бактериальные аллергены).

Виды аллергенов (рис.):

1. Экзогенные – проникают в организм одним или несколькими путями – через ЖКТ, дыхательные пути, кожу, слизистые, кровь, лимфу, ликвор, плаценту. К экзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные ал­лергены.

К экзогенным неинфекционным аллергенам относят сле­дующие группы:

· пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.);

· эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых слу­чаях — экскременты домашних птиц;

· бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и не­которые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства;

· лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред­ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида;

· инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.);

· пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллерге­ном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксе­нобиотики, консерванты, антиоксиданты;

· химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химичес­кие вещества);

· особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.).

К экзогенным инфекционным аллергенам относят:

· Возбудители грибковых, вирусных, паразитарных инфекционных агентов, а также продукты их жизнедеятельности. Наиболее активны грибковые ал­лергены, за ними следуют бактериаль­ные, вирусные, паразитарные. Структурные элементы бактерий часто действуют как адъюванты (вещества, усиливающие иммуногенность антигена) (при вак­цинации), вызывая сенсибилизацию организма. Инфекция, вызывая воспа­ление, приводит к повышению прони­цаемости слизистой оболочки, кожи, что в свою очередь способствует про­никновению в организм других аллер­генов и развитию полисенсибилиза­ции.

2. Эндогенные (аутоаллергены) подразделяют на:

· Естественные. К ним относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний.

· Приобретенные аутоаллергены образуются в других органах и тканях под влиянием повреждаю­щих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Такие аутоаллергены (белковые или белоксодержащие соединения) возникают в результате денатурации клеток и неклеточных структур.

3. Диагностические и лечебные аллергены применяют для диагностики и лечения аллергических заболеваний. Для этого используют спе­циально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллерге­ны), которые содержат вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постанов­кой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина.

Для постановки кож­ных проб методом укола (прик-тест) применяют аллергены, представляющие собой вод­но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизато­ра глицерин. Также используют диагностические алцеты (металлические ланцеты с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном), аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреж­дения нейтрофилов и др.).

Возможность возникновения аллер­гического заболевания у данного ин­дивидуума определяется характером, свойствами и количеством антигена, путем его поступления в организм, а также особенностями реактивности организма.

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАК­ЦИЙ:

1. По природе сенсибилизирующего и разрешающего аллергенов выделяют

Специфическую аллергию. Ее развитие связано с попаданием в организм или образованием в нем того же аллергена (он называется разрешающим антигеном), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (сенсибилизирующий антиген).

Неспецифические реакции, которые разделяют на

Парааллергии, когда разрешающий и сенсибилизирующий антигены имеют близкую, но не идентичную структуру (например, при проведении вакцинации от различных болезней с небольшими промежутками между ними).

Гетероаллергия, когда разрешающим агентом является неантигенное воздействие (охлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма), а непосредственным разрешающим агентом являются вещества, образующиеся в организме под влиянием указанных факторов.

2. По природе аллергезирующих антител или сенсибилизированных лимфоцитов

Активная аллергия, когда аллергическая реакция формируется в ответ на внедрение или образование в организме аллергена.

Пассивная аллергия является результатом попадания в организм крови или ее компонентов, содержащие аллергические антитела или лимфоциты из ранее аллергизированного организма.

3. Разделение аллергических реакций с учетом реак­ций повреждения (гиперчувствителъности) (предложено в 1969 г. Желлом и К. Кумбсом и позднее до­полненной А. Ройтом). В соответствии с ней выделяют 4 типа аллер­гических реакций. Каждая из реакций этого типа имеет осо­бый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что опре­деляет характер клинических проявлений.

I, II, III тип реакции- реакции немедленного типа,

IV тип реакции – реакции замедленного типа.

Аллергические реакции I типа (анафилактические). Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немед­ленного типа, реагиновым, IgE-опосредованным типом.

Анафилаксия — состояние приобретенной повышенной чув­ствительности организма к повторному парентеральному введению чужеродного белка. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. аnа — об­ратное действие и phylaxis — самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., кото­рые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экст­ракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью.

Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогенами. К ним относят лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены, проникающие в организм парентеральным, ингаляционным, алиментарным путями.

Выделяют генерализованные (общие) и местные анафилактиче­ские реакции. К первым относится анафилактический шок, ко вто­рым — феномен Овери.

Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил A.M. Безредка (1812) (рисунок): Морской свинке внутривенно вводят 10^-6 мл (0,07 мкг белка) лошадиной сыворотки (сенсибилизирующая доза). Через 10-21 день внутривенно вводят ту же сыворотку в дозе, которая в 10 раз выше предыдущей. Эту дозу называют разрешающей. Через 10-15 мин после повторного введения сыворотки появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефека­ция, судороги. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. Смерть наступает от анафилакти­ческого шока, который у морских свинок проявляется главным обра­зом спазмом бронхиол. Животное поги­бает при явлениях асфиксии.

При вскрытии погибшей от анафи­лактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизис­той оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок лег­кие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели. Каждый вид животных имеет свой «шоковый» орган. У других видов животных смерть наступает в результате спазма сфинктеров печеночных вен (собаки), спазма легочных артерий (кро­лики), а у человека, как и у морских свинок, вследствие генерализо­ванного спазма бронхиол и развития острой недостаточности внешнего дыхания.

Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (рисунок). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворот­ку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Разви­вается анафилактический шок.

Развитие анафилактического шока можно предупредить десенси­билизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызы­вает шока (рисунок) или его степень тяжести менее выражена. В прак­тической медицине десенсибилизацию по A.M. Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антиток­сических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизирован­ных лошадей.

Местная (кожная) анафилаксия (феномен Овери) развивается, если разрешающая инъекция небольших доз аллергена вводится внутрикожно. Развивается в виде вол­дыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него.

Существует два варианта воспроизведения феномена Овери: активный и пассивный.

· Активный вариант. Сенсибилизированной морской свинке внутрикожно вводят разрешающую дозу антигена вместе с высокомолеку­лярным красителем (синим Эванса). В результате в месте введения антигена увеличивается проницаемость сосудов кожи и образуется большое синее пятно.

· Пассивный вариант. Несенсибилизированной морской свинке в кожу вводят одновременно сыворотку, содержащую антитела против антигена, сам антиген и краситель (синий Эванса). Результат тот же.

В появлении анафилактической реакции выделяют 3 стадии:

1. Иммунная стадия. Происходит образование плазматическими клетками специфических к аллер­гену антител – реагинов. Реагины представлены двумя группами иммуноглобу­линов: IgE и IgG. Наиболее изучена роль IgE-антител. Общий принцип меха­низма реакции заключается в том, что образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на туч­ных клетках и базофилах, которые имеют на своей поверхности высокоаф­финные рецепторы (Fc_εRI) для Fc-фрагмента IgE. Процесс синтеза реагинов и распространение их в организме с фиксацией на поверхности тканевых базофилов составляют сущность сенсибилизации организма к данному антигену. Минимальная продол­жительность периода сенсибилизации — 5-7 сут.

Если аллерген попадает в организм повторно, то он соединяется с антитела­ми на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клет­ки и начинается вторая стадия.

2. Патохимическая стадия. Ее суть состоит в том, что из туч­ных клеток и базофилов высвобождаются готовые, «запасенные» медиаторы (гистамин, серотонин, кинины, гепарин, триптаза и др.), а также об­разуются новые медиаторы (лейкотриены, тромбоцитактивирующий фактор и др.). Значение продуктов дегрануляции тканевых базофилов состоит в том, что они непосредственно действуют на клетки-мишени (гладкие мышцы сосудов, бронхов, матки, кишок, эндотелиоциты) и вовлекают в аллергическую реакцию другие популяции клеток (эозинофилы, нейтрофилы, тромбоциты).

3. Патофизиологическая стадия начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функ­ции клеток, органов и систем. Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проница­емости сосудов вызывает выход в ткани иммуноглобулинов, комплемента, что способствует инактивации и элиминации аллергена. Если процесс локализуется на слизистых оболочках, происходит усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жид­кость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочно-кишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в течение первых 15—20 мин после контакта сенсибилизирован­ного организма со специфическим аллергеном.

Аллергические реакции этого типа обычно сопровождаются повреждением тканей. Но такой механизм явля­ется и одним из механизмов иммунитета и выполняет защитную роль (например, как защита от паразитов при трихинеллезе, шистосомозе и др.). При попадании в организм паразитов происходит образование IgE-антител, которые фиксируются своими Fab-фрагментами на гель­минтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы име­ют на своей поверхности низкоаффинные Fc-рецепторы для IgE-антител. Че­рез IgE-антитела происходит соединение эозинофилов с паразитами, что в итоге приво­дит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же IgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. После­дующее соединение Fab-концов IgE-антител с соответствующими антигенами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии.

Раз­витие реакции в виде анафилактического шока у человека. Если человек оказался сенсибилизированным к опре­деленному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена мо­жет вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), изредка как выражение пищевой аллергии.

Механизм развития клинических проявлений анафилактического шока (рис. ).

При тяжелых формах шока развивается картина сосудистого коллапса, включающая процессы:

I. Нарушение общей гемодинамики – падает артериальное давление. Причиной является:

а) генерализованное расширение артериол и связанное с этим падение общего периферического сопро­тивления;

б) генерализованное повышение проницаемости сосудов, приводящее к выходу жидкости из сосудов в ткани и уменьшению объема циркулирующей крови.

II. Расстройства микроциркуляции. Возникают в результате паде­ния артериального давления и сгущения крови.

III. Развитие острой недостаточности внешнего дыхания вслед­ствие спазма бронхов и бронхиол и закупорки слизью воздухоносных путей.

Все указанные процессы приводят к развитию острой гипоксии, которая вызывает нарушение функции дыхательного и сердечно­сосудистого центров и в конечном итоге — смерть.

При ме­нее тяжелых формах шока развиваются местные проявления анафилактических реакций, которые связаны с действием биологически активных веществ — продуктов дегрануляции тканевых базофилов. Эти вещества вызывают:

· спазм гладких мышц бронхов — приступы удушья (бронхиаль­ная астма). Развивается в результате действия медленно реагирующей субстанции анафилаксии, гистамина, лейкотриенов, компонентов комплемента С3а, С5а;

· аллергический насморк, фарингит, ларингит, трахеит. Возни­кают как результат повышенного образования и выделения слизи в верхних дыхательных путях вследствие действия гистамина на Н₁-рецепторы;

· спазм гладкой мускулатуры кишок — поносы (диарея) вследствие действия гистамина на Н₁-рецепторы;

· расширение артериол вследствие действия гистамина на Н₁-рецепторы — покраснение, аллергическая сыпь на коже, конъюнктивит;

· повышение проницаемости стенок сосудов вследствие действия гистамина на Н₁-рецепторы — развитие местных отеков;

· раздражение нервных окончаний вследствие действия гистамина на Н₁-рецепторы — зуд, боль.

Клиническими формами аллергических реакций I типа (анафилактических) являются анафилактический шок, бронхиальная астма, поллинозы (аллер­гия на пыльцу растений), крапивница, аллергический насморк, ангионевротический отек (отек Квинке).

У определенной группы людей реакции немедленного типа обнаруживаются без какой-либо искусственной сенсиби­лизации. В основе этих реакций лежат меха­низмы первого типа, но отличаются от анафилаксии, и получили название атопии. Под атопическими болезнями подразумеваются аллергические заболевания, обусловленные IgE. Для атопии суще­ствует семейная предрасположенность, хотя способ наследования неясен. Причинами острого состояния являются спазм гладкой мускулатуры, гипе­ремия и отек. Обнаруживаются также изменения секреции желез (дис-криния), моделируемые неспецифическими (вегетативными) факторами.

Наиболее распространенными атопическими болезнями являются: поллинозы, брон­хиальная астма, аллергический ринит, конъюнктивит, целиакия, атопический дерматит, отек Квинке, мигрени, лихорадка (вызванная лекарствами), острая припухлость суставов, пилороспазм.

Аллергические реакции II типа

Реакции этого типа называются цитотоксическими. Аллер­генами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. При­чины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных химических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Изменение антигенной структуры клеточных мембран может происходить за счет:

• конформационных изменений, присущих клетке антигенов;

• повреждения мембраны и появления новых антигенов;

• образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи­мическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении α-метилдофа по одному из указанных меха­низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д. При паразитарных, бактериальных и вирусных инфекционных заболеваниях лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток также могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран. В результате образуются аутоантитела к различным клеткам тканей и развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопении и др.

В ответ на появление измененных клеток образуются антитела (классы IgG и IgM). Антитела соеди­няются с соответствующими аутоаллергенами клеток. В результате возможно включение одного из двух цитотоксических механизмов:

1. Комплементарного механизма. При активации этого механизма образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение.

2. Меха­низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. К антителам, фиксированным на поверхности клеток-мишеней, присоединяются так называемые К-клетки. Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет­ках-мишенях апоптоз. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (гена смер­ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эозинофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами.

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли­чества, фиксированного на поверхности клетки.

К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, иммунный тиреоидит и др. Такие же реакции наблюдаются при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.

Аллергические реакции III типа. Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип.

Аллергены (бак­териальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в достаточно большом количестве. Ни антиген, ни антитело не являются компонентами клеток, и образование комплекса антиген—антитело происходит в крови и межклеточной жидкости.

1. Иммунная стадия. Происходит образование к аллер­гену антител - IgM и IgG, формируется комплекс антиген—антитело - микропреципитаты (средняя молекулярная мас­са составляет 900 тыс. — 1 млн дальтон), которые сосредоточиваются вокруг сосудов и в сосудистой стенке, что в дальнейшем приводит к нарушению микроциркуляции и вторичному поражению ткани, вплоть до некроза.

2. Патохимическая стадия. Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплемен­том плазмы крови, образуя его активные фрагменты. Активные фрагменты комплемента обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают про­ницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомальные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Также происходит освобождение активированными макрофагами основных катионных белков, свободных ради­калов и пероксидов.

Активируются калликреин-кининовая система, система сверты­вания крови. Активация связана с повреждением иммунными комплексами сосудистой стенки, что приводит к актива­ции фактора Хагемана.

3. Патофизиологическая стадия характеризуется

· Местными изменениями. Иммунные комплексы откладываются на поверхности эндотелия, на базальных мембранах сосудов, в тканях. В результате активации комплемента и действия продуктов, секретируемых макрофагами, происходит повреждение клеток, возникает воспаление как реакция на это повреждение, образуется лейко­цитарный инфильтрат — замедленный компонент феномена Артюса. Чаще воспаление возникает в клубочках почек (гломерулонефрит), легких (альвеолит), сосудистой стенке (васкулит). Кроме того, образование преципитатов непосредственно в капиллярах вызывает первичные нарушения микроциркуляции и развитие некро­тических изменений в тканях.

· Общими изменениями. Активация биохимических систем крови может быть причиной диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания крови (ДВС-синдрома). Кроме того, при­крепление иммунных комплексов через F_с-рецепторы к поверхности форменных элементов крови (нейтрофилов, тромбоцитов) вызывает поглощение и разрушение последних макрофагами. В результате развивается цитопения (лейкопения, тромбоцитонемия).

Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, острого гломерулонефрита, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде ауто­иммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.), тиреоидита Хасимото.

Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро­ликов — феномене Артюса. Кролику внутрикожно вводят инъекции антигена. После очередной (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, через 1—2 ч появляется отек и воспалитель­ная эритема, затем очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически обнаруживается скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозная экссуда­ция с различной степенью дезорганизации соединительной ткани. Выявляется кле­точная инфильтрация нейтрофилами и эозинофилами вокруг сосудов, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния.

Аллергические реакции IV типа (синонимы: повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ), гиперчувствительность замедленного типа, аллерги­ческие реакции замедленного типа).

Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи­мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.

Главная особенность реакций замедленного типа состоит в том, что с антигеном взаимодействуют специфические эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов. Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда­ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест­ных реакций ПЧЗТ (табл.).

В развитии состояния ПЧЗТ участвует все клетки, участвующие в клеточном иммунитете: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммуно­логической памяти.

Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген­ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. Представлять антиген Т-клеткам могут также вспомогательные клетки (дендритные клетки, клетки Лангерганса), В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных (эндотелиальные клетки сосудов). Способность эндотелиальных клеток сосудов представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрессоры.

К клеткам-эффекторам относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты (хелперы), которые образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ­ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо­гательные клетки. К клеткам-эффекторам относят также и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко­цитов.

Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:

1. Иммуннологическая стадия. Во время этой стадии происхо­дит сенсибилизация организма, в основе которой — образование клона Т-лимфоцитов, имеющих на своей поверхности специфические рецеп­торы к данному антигену. Стадия включает расщепление антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекторам антигенного пептида в составе молекул МНС (главного комплекса гистосовместимости) клас­са II. Распознавание Т-клеткой антигена в комплексе с про­дуктами МНС класса II на поверхности макро­фага стимулирует их бласттрансформацию и пролиферацию.

Антигены гистосовместимости классов I и II в процессе развития ПЧЗТ играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лимфоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.

2. Патохимическая стадия. Активированные Т-эффекторы выделяют медиаторы ПЧЗТ - высокомолекулярные вещества белкового и гликопротеидного происхождения — лимфокины (интерлейкин-2, фактор переноса Лоуренса, фактор бласттрансформации, фактор активации макрофагов (МАФ), мигра­цию ингибирующий фактор, интерферон, лимфотоксины и др.).

По механизму действия выделяют:

1) лимфокины, повреждающие клетки-мишени (цитотоксины);

2) лимфокины, вызывающие пролифе­рацию клеток (митогенные факторы). Под дейст­вием этих факторов происходит дифференцировка предшественников цитотоксических Т-лимфоцитов в киллерные клетки, что может привести к повреж­дению ткани;

3) лимфокины, влияющие на миграцию разных типов клеток (хемотаксины): разных популяций лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов, своих и чужеродных клеток тка­ней. Так, привлеченные и задержанные и активированные фагоциты в очаге сосредоточения антигеннесущих клеток, фагоцитируют обнаруженные иммунной системой чужеродные и свои изменен­ные клетки.

Есть лимфокины, которые вызывают и общие реакции организма.

3. Патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомальных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра­цией ткани.

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци­фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань. Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ­фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен­сибилизированных клеток достаточно для развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос­ти сосудистой стенки.

В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы.

· При базофильной ПЧЗТ инфильтра­ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо­ких слоях преобладают мононуклеарные клетки.

· Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще­ственно эозинофилами.

· Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления.

· При местных реакциях ПЧЗТ в ряде случаев появляются плазматические клетки, что, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об­разованием циркулирующих антител.

ПЧЗТ развивается при инфекциях (бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции), введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы­зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии.

O ПЧЗТ чаще встречается при инфекционных заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя.

При инфекциях замедленный тип реагирования впер­вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24— 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни­ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологически обнаруживается периваскулярная муфтообразная инфильтрация мононуклеарными клетками.

O Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, динитрохлорбензол, крас­ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред­ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер­гены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой­ка эпидермиса.

O Проявлением ПЧЗТ является реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами. Такие же изменения возникают при аутоаллергии.

Харак­тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис.).

ПЧЗТ может проявляться в виде:

1. Общей реакции. Так, при введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция - туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч­нике - застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.

2. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе.

Механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ:

· подавление клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или усиление функции Т-супрессоров и их медиаторов.

· облучение, недостаточность вилочковой же­лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.

Значение ПЧЗТ: ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин­фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен­ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и других химических и биологических веществ.

Профилактика аллергических реак­ций и заболеваний. Заключается в пред­отвращении и резком ослаблении поступления в организм разнообразных аллергенов, так и контактов организ­ма с теми или иными аллергенами (этиологи­ческий принцип).

Общие принципы терапии аллерги­ческих реакций и заболеваний.

1. Патогенетическая терапия направ­лена на разрыв основного и ведущих звеньев патогенеза аллергии.

O Предупреждение сенсибилизации, когда контакт организма с аллергеном неизбежен: создание иммунологической толерантности к данному антигену или состояния иммунологической супрессии, если первое невозможно.

O Десенсибилизация. Одним из методов является введение антигена в сенсибилизированный организм дробными дозами с целью постепенного связывания антител (метод Безредки).

O Воздействие на патохимическую стадию аллергических реакций: предупреждение образования и освобождения медиаторов аллергии, их инактивация (например, антигистаминными препарата­ми); блокада рецепторов к медиаторам аллергических реакций на клетках-мишенях.

O Воздействия на патофизиологическую стадию. Они направлены на ликвидацию структурных и функциональных изменений, возникаю­щих при аллергии. Это достигается применением противовоспалитель­ных (кортикостероиды), спазмолитических, гипертензивных и других фармакологических средств.

2. Саногенетическая терапия включает активизацию различных защит­ных, компенсаторных, адаптивных, в том числе регенераторно-репаративных, процессов и механизмов на раз­личных уровнях организации организ­ма с помощью медикаментозных (фитоадаптогены, витамины, микроэлементы, энзимы, нейротропные и д.) средств и немедикаментозных воздействий (ле­чебное питание или голодание, за­каливание организма, психотерапию и др.).

3. Симптоматическая терапия на­правлена на предотвращение или ослабление разнообразных психоэмоциональных неприятных ощущений (подавленности, волне­ний, тревоги, головной боли и др.). Для этого ис­пользуют обезболивающие, седативные (успокаивающие), адаптогенные, психотропные средства, отвлекающую тера­пию и др.

Гаптены - соединения с молекулярной массой менее 10000, например лекарственные средства, сами по себе не иммуногенны. Такие соединения принято называть гаптенами. Гаптены приобретают иммуногенность лишь после соединения с высокомолекулярным белком-носителем. Гаптены не могут стимулировать выработку антител, но могут связываться с ними. Гаптены - простые химические соединения, в основном ароматического ряда, не в состоянии запускать иммунный процесс, демонстрируя тем самым отсутствие иммуногенных свойств. В то же время они обладают вполне конкретной специфичностью, т.е. способностью вступать в реакции взаимодействия с предсуществующими к ним антителами.

Обычно гаптен - небольшая функциональная группа, представляющая собой одну детерминанту. Гаптенами могут быть органические соединения, фениларсонат, моно- и олигосахариды, а также олигопептиды. Наиболее часто используемый гаптен - динитрофенил (ДНФ) .

Гаптены могут связываться с уже имеющимся антителом или поверхностным рецептором на специфической B-клетке , но не способны вызвать образование антител, поскольку гаптены не иммуногенны. Однако они приобретают иммуногенность при соединении с подходящим белком-носителем. В настоящее время установлено, что функция носителя заключается в стимуляции T-хелперов , помогающих B-клеткам реагировать на гаптен.

Адъюванты — вещества, усиливающие выработку антител в ответ на введение вакцины. В производстве вакцин в качестве адъюванта обычно используется гидрат окиси алюминия — высокотоксичного при парентеральном введении тяжелого металла. Токсичность алюминия еще более усиливается в комбинации с ртутьсодержащим консервантом мертиолятом, также входящим в состав многих вакцин. Адъюванты (лат. Adjuvare — помогать) состоят из различных веществ, физические и (или) биологические свойства которых позволяют в различной степени изменять степень гуморального ответа на иммуноген.

Шистосомоз — гельминтоз, вызываемый кровяными трематодами, характеризующийся дерматитом в период внедрения паразитов в кожу с последующим развитием лихорадки, интоксикации, уртикарной сыпи, спленомегалии, эозинофилии, поражения кишечника или мочеполовых органов.

Целиакия — наследственное заболевание, нарушение пищеварения, вызванное повреждением ворсинок тонкой кишки некоторыми пищевыми продуктами, содержащими определённые белки — глютен (он же глиадин) и близкими к нему белками злаков (авенин, гордеин и др.) — в таких продуктах, как пшеница, рожь, солод, ячмень и овёс. Имеет смешанный аутоиммунный, аллергический, наследственный генез, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Болезнь Хасимото — аутоиммунный тиреоидит (воспаление щитовидной железы), начинается обычно в детстве, часто прогрессирует до полного отказа железы в среднем возрасте. Чаще встречается у женщин. Лечение — восполнение тироксина (щитовидного гормона). При своевременном лечении прогноз благоприятный.