Пути активации свертывания крови

Основным путем активации свертывания крови считается внешний путь.

Он начинается с высвобождения тканевого фактора (ФIII или ТФ). ТФ образуется во многих клетках, имеющих контакт с кровью и поступает в нее при повреждении клеток или действии протеаз. ТФ в присутствии ионов Са⁺⁺ активирует фактор VII. Профермент ФVII синтезируется в печени, является витамин К-зависимым.

Комплекс ТФ/ФVIIа/Са⁺⁺ действует на два субстрата ФX и ФIX.

Внутренний путь начинается с обнажения отрицательно заряженной поверхности (например, коллагена) в пределах сосудистой стенки, следствием этого является активация ФXII. ФXIIа вызывает активацию прекалликреина (ПК), высокомолекулярного кининогена (ВМС) и ФXI. ФXIIа расщепляет ФXI до ФXIа и ПК до калликреина.

ФXIа превращает ФIX в ФIXа (протромбиназа).

Таким образом, ФIX активируется ФXIа или комплексом ТФ/ФVIIа/Са⁺⁺, последний является более важным.

ФIXа требует наличия Са⁺⁺ и кофактора ФVIII для прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду и превращения ФX в ФXа.

ФVIII циркулирует в крови в связанном с ФВ состоянии. Это стабилизирует его молекулу, увеличивает период его полужизни и способствует его транспорту к месту повреждения (так как ФВ способен связываться как с субэндотелием, так и со стимулированными тромбоцитами).

Рис. 6.1. Схема внешнего пути коагуляционного гемостаза (1 фаза коагуляционного гемостаза).

Рис. 6.2. Схема внутреннего пути коагуляционного гемостаза (1 фаза коагуляционного гемостаза).

Общий путь. ФXа связан с ФVа на фосфолипидной поверхности и в присутствии Са⁺⁺ превращает протромбин (ФII) в тромбин (ФIIа).

Рис. 6.3. Схема образования тромбина (2 фаза коагуляционного гемостаза).

Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген синтезируется в основном гепатоцитами, но имеется в мегакариоцитах и тромбоцитах. Его синтез индуцируется повреждением тканей, воспалением, стрессом.

Тромбин расщепляет фибриноген до двух пептидов и мономера фибрина. Эти мономеры образуют полимер фибрин I (solubile), удерживаясь водородными связями - это растворимые фибриновые комплексы. Последующий гидролиз этих комплексов под действием тромбина приводит к выделению фибринопептида В. Тромбин активирует ФXIII, который в присутствии Ca⁺⁺ связывает боковые цепи полимеров. Образуется сеть фибриновых волокон фибрин II (insolubile), что прочно удерживает тромбоцитарную массу на месте травмы.

Рис. 6.4. Схема образования фибрина (3 фаза коагуляционного гемостаза).

Антикоагулянты

Большинство из них относятся к серпинам. Серпины (ингибиторы сериновых протеаз - «serine protease inhibitor»)

I. Предшествующие (первичные):

· Антитромбин III (гепариновый кофактор 1) - ингибитор тромбина, ФXа, ФIXа, ФXIа, ФXIIа. 75-90 % антикоагулянтной активности. Эффект АТ II потенцируется гепарином.

Рис. 6.5. Схема эффектов антитромбина III.

· Гепарин - синтез в тучных клетках. Действует только при наличии АТ III.

· a₂-макроглобулин (около 3% антитромбиновой активности).

· a₁-антитрипсин - нейтрализует ФXIа и активированный протеин С.

· С1-ингибитор - 95% ФXIа и более 50% всего калликреина. Дефицит его приводит к ангионевротическому отеку.

· Протеин С - инактивирует ФVа и ФVIIIа.

· Протеин S - кофактор протеина С.

· Тромбомодулин – гликопротеид, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Связывает и инактивирует тромбин, но не ослабляет его активирующего действия на протеин С.

Рис. 6.6. Схема эффектов гепарина.

II. Образующиеся (вторичные): АТI (фибрин), ПДФ.

Фибринолиз

1. Фибринолитическая активность плазмы определяется:

· плазминоген

· плазмин

· активаторы плазминогена

· ингибиторы плазминогена

Рис. 6.7. Схема фибринолитической системы.

Активаторы плазминогена образуются сосудистой стенкой (внутренняя активация).

Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы:

· факторов XII, XI,

· прокалликреина,

· высокомолекулярного кининогена

· калликреина.

Внешняя активация происходит в результате действия

· тканевого активатора плазминогена (ТАП)

· урокиназы.

Нефизиологические активаторы плазминогена:

· стрептокиназа (гемолитический стрептококк)

· антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы)

· стафтлокиназа (золотистый стафилококк)

Ингибиторы плазмина:

· a₂-антиплазмин (серпин)

· a₂-макроглобулин

· a₁-антитрипсин

· АТ III

· С₁-ингибитор

· ингибиторы активатора плазминогена 1, 2, 3

2.