Болезнь Паркинсона. Паркинсонизм
Своим названием это нейродегенеративное заболевание обязано английскому врачу Джеймсу Паркинсону (1755 - 1824), который в 1817 году опубликовал свой труд, носящий название «Эссе о дрожательном параличе».
По распространенности болезнь Паркинсона и паркинсонизм (в дальнейшем станет ясно, почему мы разделяем эти названия) в группе нейродегенеративных заболеваний занимает второе место после болезни Альцгеймера. Частота возникновения этой патологии по разным странам мира колеблется от 150 до 300 случаев на 100 000 населения. Среди лиц пожилого возраста (от 60 лет и более) заболевание встречается у 1 - 2% населения. Постоянное дрожание (тремор) верхних конечностей является не единственным проявлением этой патологии. Для болезни Паркинсона и паркинсонизма также характерно снижение общей двигательной активности, замедленность движений (брадикинезия), повышение мышечного тонуса, регидность и гипокинезия, нарушения походки и позы. Заболевание неуклонно прогрессирует и в исходе заболевания больной может быть полностью обездвижен и не может самостоятельно встать с кровати. Кроме того, достаточно часто на заключительных стадиях болезни у пациентов развиваются нарастающее снижение памяти и деменция, что делает их совершенно беспомощными.
По этиопатогенетическим признакам и проявлениям все случаи паркинсонизма могут быть классифицированы следующим образом:
- первичный паркинсонизм (идиопатический, болезнь Паркинсона) - генетически обусловленная форма раннего паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм;
- вторичный паркинсонизм - клиническое проявление ряда самостоятельных заболеваний и поражений ЦНС: атеросклероза, инсультов, энцефалитов, интоксикаций, включая лекарственные интоксикации и повреждения.
Кроме того, в ряде случаев патологами и клиницистами дополнительно выделяются такие виды паркинсонизма как паркинсонизм, возникающий на заключительном этапе ряда нейродегенеративных заболеваний (так называемый «паркинсонизм плюс»), а также проявления паркинсонизма, патогенетически связанные с некоторыми генетически обусловленными заболеваниями ЦНС.
Учитывая, что в реальной клинической практике паркинсонизм на 70 - 80% представлен своей первичной формой (болезнью Паркинсона), а также значительным числом случаев вторичного паркинсонизма, в дальнейшем мы будем рассматривать этиологию, патогенез и исходы именно этих форм данного заболевания.
Первичный паркинсонизм (болезнь Паркинсона).
Заболевание генетически обусловлено и может проявляться в молодом и среднем возрасте (до 40 - 45 лет). Наследуется по аутосомно-рецессивному принципу. В настоящее время считается доказанным, что ранние (ювенильные) проявления болезни Паркинсона связаны с рецессивными мутациями генов PARKIN, DJ1, PINK1, кодирующие белки, которые в норме обеспечивают процессинг нейрональных белков, клеточную защиту от деградировавших нейрофиламентных и других внутриклеточных белков, а также окислительный метаболизм нейронов.
Основным патогенетическим механизмом, лежащим в основе развития болезни Паркинсона, является гибель дофаминергических нейронов, входящих в структуры стриопаллидарной системы - важнейшей составляющей экстрапирамидной системы, обеспечивающей организацию и построение движений. Наиболее выраженные повреждения дофаминергических нейронов наблюдаются в компактной части черной субстанции, голубого пятна и стриатуме. В дальнейшем, по мере развития болезни
Паркинсона, гибнут дофаминергические нейроны миндалины, срединного ядра таламуса, ядер гипоталамуса, вентральной тегментальной области (зона положительных эмоций, входящая в состав лимбической системы). На заключительном этапе развития патологии разрушение захватывает дофаминергические нейроны гиппокампа, лобной коры и некоторые другие корковые зоны.
Этапность гибели дофаминергических нейронов различных структур ЦНС проявляется и в динамике клинических проявлений болезни Паркинсона. Заболевание начинается с незначительных нарушений: дрожание рук, общая скованность. Постепенно на фоне тремора конечностей развивается регидность мускулатуры, значительные изменения походки (больной передвигается мелкими шажками, начав движение ему трудно остановиться), оскудевает мимика, лицо принимает маскообразный характер.
Повреждения нейронов в зоне положительных эмоций лимбической системы приводит к частым приступам депрессии, а гибель нейронов лобных зон коры - к снижению памяти, обеднению интеллектуальной жизни и, в конечном итоге - к деменции.К морфологическим изменениям, возникающим в дофаминергических нейронах, относятся появление в телах клеток телец Леви и в их отростках невритов Леви[3]. Тельца Леви представляют собой эозинофильное ядро окруженное неокрашенной зоной. Невриты Леви - аналог телец Леви в аксонах дофаминергических нейронов. По химическому составу тельца и невриты представляют собой комплекс, состоящий из измененного клеточного белка альфа-синуклеина и из фосфорилированных и подвергшихся частичному протеолизу белков нейрофиламентов, в норме формирующих цитоскелет аксонов. Наличие телец и невритов Леви нарушает метаболизм нейронов, препятствует нормальному аксональному транспорту веществ (трофогенов), образующихся в нервных клетках. Образование телец Леви может провоцировать некроз клеток за счет нарушений их энергообразующей функции или индуцировать апоптоз. Гибель дофаминергических нейронов в описанных выше структурах ЦНС с одной стороны влияет на образование других нейромедиаторов (норадреналина и адреналина), а с другой нарушает нейрональные связи как внутри экстрапирамидной системы, на нейроны которой дофамин оказывает стимулирующее действие, так и связи ее структур с соответствующими корковыми зонами. Данные изменения и определяют клинику болезни Паркинсона (схема 4).
Схема 4. Г ибель дофаминовых нейронов как основа патогенеза паркинсонизма
Механизм образования телец и невритов Леви можно описать в виде следующей схемы. Альфа-синуклеин - небольшой внутриклеточный белок (140 аминокислот) постоянно присутствует в телах и отростках дофаминергических нейронов и, по-видимому, обеспечивает взаимодействие между различными внутриклеточными белками в процессе жизнедеятельности нейронов.
Как и любые другие белки, он стареет, деградирует и подвергается протеолизу за счет клеточных систем, ликвидирующих белки, изменившие свою структуру и образующие патологические агрегаты. Важное место в системе протеолиза деградировавших клеточных белков занимает белок пар- кин «метящий» поврежденные белки и обеспечивающий их лизис мультикаталитической протеиназой. Образование белка паркина обеспечивает ген PARKIN (PARK2), локализованный на хромосоме 6q. Как известно, мутации этого гена зарегистрирована у лиц, страдающих болезнью Паркинсона. Дополнительным фактором, обеспечивающим деградацию альфа-синуклеина, может служить относительно недавно описанная точечная мутация гена альфа-синуклеина, благодаря которой этот белок может менять свои свойства и участвовать в образовании патологических включений в дофаминергических нейронах.Еще одной внутриклеточной системой, ответственной за удаление из клеток денатурированных белков и белков, образующих патологические агрегаты, является ша- перон-зависимая система автофагии. Белки-щапероны обеспечивают выявление патологически измененных внутриклеточных белков, транспорт таких белков к мембране лизосом, где они разрушаются лизосомальными протеазами. В настоящее время показано, что шаперон-зависимая система автофагии снижает свою активность по мере старения человека. Таким образом, «старение» шаперонов может объяснять развитие как первичного, так и вторичного паркинсонизма (схема 5).
Схема 5. Патогенез первичного паркинсонизма (болезни Паркинсона)
Причиной ювенильного паркинсонизма, не связанной с генетическими нарушениями, является накопление в нейронах дофаминергических нервных структур нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), который встречается в некоторых видах наркотиков, например, в кустарно приготовленном героине. Данный нейротоксин в короткие сроки вызывает гибель дофаминергических нейронов и, тем самым, провоцирует развитие паркинсонизма.
По данным ряда источников ювенильный паркинсонизм регулярно регистрируется у значительного числа наркоманов молодого (до 25 лет) возраста. Опыты на животных показали, что введение нейротоксина вызывало клиническую картину, сходную с проявлениями паркинсонизма у людей (схема 6).
Схема 6. Патогенез ювенильного паркинсонизма
Вторичный паркинсонизм.
Вторичный паркинсонизм не является прямым следствием генетических нарушений, хотя и в его происхождении наследственная предрасположенность может играть свою отрицательную роль. Основой для развития этой патологии может служить как более или менее развитая гибель дофаминергических нейронов, так и блокада определенными веществами (например, такими нейролептиками, как галоперидол или резерпин) дофаминовых рецепторов. Чаще всего в развитии вторичного паркинсонизма «виноваты» сосудистые нарушения, возникающие на базе атеросклероза сосудов головного мозга. Травмы мозга, ушибы, сотрясения - достаточно частые причины развития паркинсонизма. У многих профессиональных боксеров к определенному возрасту регистрируются проявления паркинсонизма. В частности, паркинсонизмом страдал известный американский профессиональный боксер Мохаммед Али. В результате контузии, полученной при покушении, паркинсонизм развился у А.Гитлера. Опухоли мозга, инсульты также возможная причина вторичного паркинсонизма (схема 7). Токсические воздействия на мозг (выше уже было указано на патогенное действие на мозг нейротоксина МФТП) в ряде случаев могут приводить к развитию паркинсонизма. Клиника вторичного паркинсонизма мало чем отличается от клиники болезни Паркинсона и зависит от степени повреждения дофаминергических нейронов соответствующих структур головного мозга.
Схема 7. Патогенез вторичного паркинсонизма
Патогенетические принципы терапии паркинсонизма
Основным патогенетически обоснованным методом лечения паркинсонизма является применение средств, позволяющих восполнить недостаток дофамина в структурах ЦНС.
Препараты, обеспечивающие решение этой задачи, можно условно разделить на несколько групп:
- средства, увеличивающие синтез дофамина в структурах ЦНС: препараты, в основе которых лежит левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА) - предшественника дофамина (например, леводоп);
- препараты, препятствующие разрушению L-ДОПА (например, карбидопа, бенсе- разид);
- препараты, препятствующие разрушению дофамина, т.е. ингибиторы моноами- ноксидазы (например, селегилин, разагилин);
- препараты, имитирующие воздействие дофамина на рецепторный аппарат - агонисты дофамина (например, бромокриптин, прамипексол);
- средства, усиливающие действие дофамина - ингибиторы обратного нейронального захвата дофамина (например, мидантан).
Достаточно действенным средством, устраняющим некоторые клинические проявления паркинсонизма, например, тремор, являются центральные холиноблокаторы (циклодол, норакин).
Имеются и хирургические методы лечения паркинсонизма. К ним относятся методы хирургической деструкции определенных структур ЦНС (например, некоторых ядер таламуса, палидума). Разрушение указанных структур прерывает циклическое, не контролируемое корой больших полушарий, реверберацию потоков нервных импульсов между подкорковыми структурами, что, собственно, и обеспечивает тремор и другие ритмические проявления паркинсонизма. В настоящее время к нейродеструктивным операциям прибегают редко, имея в виду возможные негативные последствия таких операций.
К хирургическим способам лечения паркинсонизма относятся и метод электрической стимуляции определенных подкорковых структур ЦНС. При осуществлении этого метода в соответствующие структуры головного мозга стереотаксически вводятся тонкие электроды, через которые и осуществляется раздражение низкоамплитудными электрическими импульсами нервных структур, ответственных за контроль над двигательной активностью тела человека.
При лечении вторичного паркинсонизма, учитывая патогенез этого заболевания, наряду с перечисленными выше медикаментозными средствами, необходимо направлять лечебное воздействие и на терапию основного заболевания, чьим следствие и являются проявления паркинсонизма.
III.