Болезнь Альцгеймера

Это весьма широко распространенное нейродегенеративное заболевание (по данным американских патологов на долю болезни Альцгеймера приходится до 60% всех случаев деменции в странах Европы и Северной Америки) получило свое название благодаря трудам известного немецкого патолога и патоморфолога Алоиза Альцгеймера (Альцхаймера).

В 1906 году на съезде психиатров в Тюбингеме А. Альцгеймер сообщил об открытой им новой болезни - особом виде старческого слабоумия, начинавшегося значительно раньше, чем обычное сенильное слабоумие.

По предложению Э. Крепелина (в 1912 году) болезнь получила название по имени автора (современное название -деменция Альцгеймеровского типа)

Болезнь Альцгеймера отличается медленным, но неотвратимым прогрессированием. От момента заболевания до смерти пациента проходит от 5 до 15 лет. В частности, по данным американских клиницистов у сорокового президента США Рональда Рейгана первые проявления болезни Альцгеймера были зарегистрированы еще в 1988 году, в конце его второго президентского срока. Скончался же Р.Рейган в 2004 году в возрасте 93 лет.

Клинические проявления болезни Альцгеймера связаны, прежде всего, с постепенно прогрессирующими нарушениями памяти, по принципу «от настоящего к прошлому». У больных нарушается внимание, они становятся неспособными сосредоточится на какой либо проблеме, неуклонное нарастание симптомов прогрессирующей деменции постепенно приводит к нарушению процессов мышления и способности к обучению, дезориентация во времени и пространстве, затруднения при подборе слов, трудности в общении, изменения личности.

центра.

Не существует каких либо специфических тестов для установления диагноза болезни Альцгеймера. Окончательно и достоверно диагноз болезни Альцгеймера может быть поставлен только по результатам патологоанатомического исследования мозга погибшего пациента. При предварительной постановке диагноза этого заболевания рекомендуется учитывать следующие облигатные признаки:

- наличие синдрома деменции;

- малозаметное начало и неуклонное прогрессирование синдрома деменции, наличие, по крайней мере, одного или нескольких когнитивных нарушений: афазии, апраксии, агнозии;

- заметное снижение социальной и профессиональной адаптации в результате прогрессирования деменции и нарушения когнитивных функций;

- анамнестические сведения и данные клинических исследований, исключающие наличие какого либо определенного психического заболевания или повреждения ЦНС.

Клинически определяется четыре стадии в развитии болезни Альцгеймера: стадия сомнительной деменции, стадия мягкой деменции, стадия умеренной деменции, стадия тяжелой деменции. Таким образом, в основу определения стадийности развития заболевания положены данные о постепенно нарастающих нарушениях памяти, когнитивных нарушениях и изменениях в уровне профессиональной и социальной адаптации.

Мы уже указывали, что, по мнению А.Альцгеймера, описанное им заболевание наступает в более ранние возрастные сроки, чем известное старческое слабоумие, связанное, как правило, с атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга и следующими за ними метаболическими нарушениями. Это обстоятельство лежит в основе современной классификации болезни Альцгеймера:

- пресенильная деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте до 65 лет; возможны случаи заболевания в 30 - 35 лет);

- сенильная деменция альцгеймеровского типа (заболевание в возрасте после 65 лет);

- деменция смешанного типа (атипичная болезнь Альцгеймера; сочетание признаков классической болезни Альцгеймера и сосудистой деменции).

Патоморфологическая картина болезни Альцгеймера характеризуется атрофией коры головного мозга, сужением извилин, углублением борозд, а также уменьшением объема и массы головного мозга. Желудочки мозга расширены. Гистологические исследования показывают значительное уменьшение числа нейронов коры мозга, гиппокампа и многих подкорковых образований. Отмечается дегенерация синапсов и дендритов, а также белого вещества головного мозга. Наиболее ярко эти изменения проявляются в медиобазальных отделах коры больших полушарий, в гиппокампе, височной коре и базальных ганглиях. Характерными патоморфологическими изменениями головного мозга при болезни Альцгеймера являются диффузно распространенные так называемые «сенильные амилоидные бляшки» и «нейрофибриллярные клубки». При этом амилоидные бляшки располагаются экстрацеллюляроно, а нейрофибриллярные клубки образуются в цитоплазме нейронов. С момента описания сенильных бляшек в головном мозгу людей, погибших от болезни Альцгеймера, и вплоть до сегодняшнего времени большинство исследователей считает их основной причиной возникновения этой патологии. По мнению патоморфологов амилоидные сенильные бляшки способствуют дегенерации синаптических образований, нарушают метаболизм нейронов, стимулируют развитие воспалительного процесса, а также увеличивают концентрацию ионов Са⁺⁺ в нейроплазме. В результате пораженные нейроны погибают как путем некроза, так и апоптоза. Внутриклеточные интранейронные сплетения состоят из агрегатов гиперфосфорилированного белка - тау-протеина, который в норме стабилизирует входящие в состав цитоскелета микротрубочки («ми- кротуболи»), основная функция которых заключается в транспорте питательных и регуляционных веществ (так называемых «трофогенов») из нейроплазмы по микро- туболям аксонов к иннервируемым клеточным структурам и обратно, в цитоплазму нейронов. Следует иметь в виду, что нейрофибриллярные включения отмечаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваний и, таким образом, не выступают как определяющий морфологический критерий болезни Альцгеймера.

Каковы же конкретные патогенетические механизмы, лежащие в основе болезни Альцгеймера?

Для того чтобы разобраться в этой проблеме мы должны, прежде всего, разобраться в патогенезе ранних («семейных») форм этого заболевания, безусловно имеющих в своей основе вполне определенные генетические причины.

В настоящее время идентифицированы три гена, мутации которых приводят к возникновению наследственных (аутосомно-доминантных) форм болезни Альцгеймера, характеризующихся ранним развитием этого заболевания.

Во-первых, это ген белка-предшественника В-амилоида (АРР - Amyloid Precursor Protein), расположенный на 21 хромосоме и ответственный за 3 - 5% всех ранних (пресенильных) форм болезни Альцгеймера.

Во-вторых, это гены, расположенные на 14 и 1 хромосомах, обеспечивающие синтез мембранных белков - пресенелинов (PS1, пресенелин 1 и PS2, пресенелин 2). В нейронах головного мозга эти белки экспрессированы в эндоплазматическом ретикулуме тел нейронов и дендритов. При этом мутации гена PS1 обуславливают большинство (60 - 70%) всех ранних («семейных») форм болезни Альцгеймера, а мутации гена PS2, напротив, встречаются достаточно редко и достоверно известны только отдельные случаи заболевания в результате этих мутаций.

Разберем более подробно патогенез «мутационных» форм болезни Альцгеймера.

В начале следует разобраться в механизмах образования В-амилоида, так как со времени описания А.Альцгеймером заболевания, носящего его имя, и вплоть до относительно недавнего времени только образование В-амилоида, входящего в состав сенильных бляшек, считалось единственной причиной возникновения пресенильной деменции.

Следует указать, что продукция В-амилоида в незначительных количествах является результатом нормального процессинга белка, входящего в состав мембран нейронов и носящего уже известное нам название «белка предшественника В-амилоида» - АРР.

Схема 1. Нормальный метаболизм Р-амилоида в нервной ткани

Во-первых, мутации гена АРР (в настоящее время известны 8 патогенных точечных мутаций этого гена) могут приводить к избыточному образованию В-амилоида, который не полностью выводится из организма и откладывается перицеллюлярно, образуя сенильные бляшки.

Во-вторых, процессинг АРР происходит под влиянием не нормальных, измененных ферментов-секретаз, за счет чего преимущественно образуются более длинные, склонные к фибриллярной агрегации формы В-амилоида

И, наконец, в-третьих, в накоплении В-амилоида «виновны» клетки-чистильщики, которые в силу каких либо причин не обладают достаточной активностью, или же их

количество просто недостаточно для успешной выполнении скевенджерной функции.

Исследования, проведенные относительно недавно, в 90-е годы прошлого столетия, показали, что из всех гипотез, объясняющих избыточное образование В-амилоида, основной является та, которая отдает приоритет патологическому процессингу АРР под влиянием мутантно измененных ферментов-секретаз.

Важным фактом для понимания механизмов патогенеза семейных форм болезни Альцгеймера явилось открытие ферментной активности уже упомянутых выше мембранных белков: пресенелина 1 и пресенелина 2. Иначе говоря, PSl и PS2 выполняют функции секретаз по отношению к мембранному белку АРР, осуществляя его процессинг до уровня В-амилоида. Секретазная активность пресенелинов по разному проявляется в отношении к различным сайтам белка АРР.

Патогенная функция В-амилоида не ограничивается образованием сенильных бляшек. Установлено, что В-амилоид повышает активность фермента (киназы) гликоген- синтетазы-3 значительно усиливающей фосфорилирование тау-протеина, обеспечивающего стабильность микротрубочек нейронов. Гиперфосфорилированный тау-протеин теряет свои свойства, микротрубочки разрушаются и в нейронах на базе аномально сдвоенных филаментов измененного тау-протеина образуются нейрофибриллярные сплетения (нейрофибриллярные клубки) - схема 2.

Схема 2. Механизмы формирования патологического Р-амилоида и нейрофибриллярных клубков

Таким образом, образование сенильных бляшек и нейрофибриллярных включений

- это не два раздельных патогенетических механизма, лежащих в основе возникновения и развития болезни Альцгеймера, но единый патологический процесс, запуск которого обеспечивается образованием аномального В-амилоида.

Обсуждая патогенетические механизмы болезни Альцгеймера, следует иметь в виду, что за исключением явных «семейных» форм этого заболевания, в остальных случаях специфический патологический процесс неизбежно, в силу возраста пациентов, развивается на фоне действия на головной мозг ряда неспецифических патологических факторов, например, таких как атеросклероз сосудов головного мозга, недостаточность антиоксидантных систем мозга, микровоспалительные очаги и т.п..

В приводимой здесь схеме (схема 3) сделана попытка объединить как генетически обусловленные патогенетические механизмы, лежащие в основе болезни Альцгеймера, так и факторы патогенеза этого заболевания, обусловленные возрастными изменениями соответствующих нервных структур.

Схема 3. Основные патогенетические механизмы болезни Альцгеймера

Принципы патогенетической терапии болезни Альцгеймера

К сожалению, в настоящее время не разработано терапевтических методов и схем, позволяющих излечивать или, по крайней мере, остановить развитие болезни Альцгеймера. Применяемые немедикаментозные и медикаментозные методы лечения способны лишь замедлить течение этого тяжелого заболевания.

Все лекарственные средства, применяемые для облегчения состояния больных, находящихся на различных стадиях развития болезни Альцгеймера, можно разделить на несколько групп:

- препараты, замедляющие образование бета-амилоида (например, недавно введенный в практику препарат фенсерин, который помимо антиамилоидного действия обладает еще и свойством блокатора ацетилхолинэстеразы);

- препараты, предупреждающие дефицит нейромедиаторов в ЦНС: холиномиметические и адреномиметические препараты, ингибиторы ацетилхолинэстеразы. К этой же группе следует отнести и препараты ингибирующие обратный захват серотонина в соответствующих рецепторах;

- препараты, улучшающие психическое состояние больных: антидепрессанты, транквилизаторы;

- препараты, улучшающие кровоснабжение головного мозга (вазодилататоры), а также препараты, препятствующие развитию атеросклероза (например, статины);

- препараты, относящиеся к группе нейротрофиков и нейропртекторов (например, церебролизин, актовегии, различные антиоксиданты).

Средства немедикаментозной терапии болезни Альцгеймера должны быть направлены на улучшение психического и соматического состояния пациентов. Больных нельзя лишать общения с близкими им людьми, необходимо бороться с гиподинамией, продукты, входящие в состав диеты больных, должны быть легкоусвояемые и не содержать веществ, возбуждающих ЦНС.

II.