Механизм действия интерлейкина-1 на центр терморегуляции.

Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов, которые входят в группу клеток "установочной точки". Вследствие активации рецепторов увеличивается активность сопряженного с ними фермента — фосфолипазы А2.

Фосфолипаза А,

Рецептор , нейроны,"установочной точки", интерлейкин-1.

Простагландины уменьшают чувствительность нейронов "установочной точки" к импульсам, поступающим от нейронов "термостата". В

I Нейроны "термостата'

Нейроны установочной точки" в результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра начинают восприниматься нейронами "установочной точки" как информация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры — активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотдачи теплопродукции .

Роль простагландинов Е в патогенезе лихорадки.

1. Введение простагландинов Е микроинъекторами в центр терморегуляции (в область "установочной точки" гипоталамуса) вызывает повышение температуры тела.

2. Фармакологические препараты, которые ингибируют циклокси-геназу (фермент синтеза простагландинов), оказывают жаропонижающий эффект при лихорадке. К таким препаратам, в частности, относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин.

3. Эти же препараты не влияют на уровень нормальной температуры тела. Отсюда следует вывод, что простагландины Е не принимают участия в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образуются только при лихорадке.

4. Глюкокортикоиды, подавляющие активность фосфолипазы А2 через липокортиновый механизм (см. разд.ЗЗ), уменьшают образование простагландинов Е, благодаря чему тормозят развитие лихорадки.

Стадии лихорадки.

Клинически выделяют три стадии лихорадки:

I — повышения температуры (st. incrementi)

II — стояния повышенной температуры (st.fastigii);

III — снижения температуры (st. decrementi).

Патогенез изменение температуры.

Повышение температуры тела в I стадию лихорадки. В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кровеносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи"). Эти изменения имеют два следствия. С одной стороны, резкое ограничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение Холодовых терморецепторов. Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга — у человека возникает ощущение холода. Кроме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез.

Наряду с этим происходит активация несократительного термоге-неза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов. Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции.

Механизмы падения температуры тела: при завершении лихорадки. Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки" уменьшается содержание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, поступающим от "термостата". Температура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопродукции.

Бывает два варианта падения температуры:

1) критическое падение — резкое уменьшение температуры на протяжении нескольких часов;

2) литическое падение — постепенное уменьшение температуры на протяжении нескольких суток.

Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса.

Типы температурных кривых:

К основным типам температурных кривых относятся:

1)febris intermittens — температура нормализуется один или несколько раз в сутки (гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез);

2) febris remittens — колебания температуры составляют более ГС в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных и многие бактериальные инфекции);

3) febris continua — суточные колебания температуры составляют менее ГС (брюшной и сыпной тиф); A) febris recurrens — приступы повышения температуры чередуются с периодами ее нормализации, длящимися несколько суток (возвратный тиф, малярия).

Динамика изменений температуры при лихорадке определяется, с одной стороны, свойствами и особенностями жизненного цикла возбудителя, с другой, — околосуточными (циркадными) биологическими ритмами организма.При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается активность механизмов неспецифической и специфической резистентности организма. В частности:

а) угнетается размножение многих вирусов, усиливается образование интерферонов;

б) увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов;

в) повышается интенсивность синтеза антител;

г) возрастает чувствительность многих инфекционных возбудителей к действию лекарственных веществ.

Патологические изменения могут возникать при лихорадке.

При температуре, превышающей 39°С, могут развиваться:

а) нарушения общего состояния — недомогание, головная боль, ощущение жара и др.;

б) расстройства обмена веществ;

в) повышение нагрузки на сердце (тахикардия, увеличение сердечного выброса) или уменьшение артериального давления при критическом падении температуры;

г) расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей от 5 мес до 5 лет развитием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпилепсии;

д) если температура превышает 40°С, ослабляется фагоцитоз, нарушается жизнедеятельность и функциональная активность лимфоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию некоторых экзотоксинов;

е) у беременных возможно нарушение развития плода, тератогенные эффекты.

Влияние лихорадки на обмен веществ.

Прежде всего, увеличивается основной обмен (на 10-12% при увеличении температуры на ГС). Это вызывает увеличение потребления кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного отсутствует, идет использование эндогенных источников энергии, человек теряет в весе. Возрастает потребность организма в воде, поскольку увеличиваются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути. В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развиваться обезвоживание. С целью его предупреждения лихорадящим рекомендуют обильное питье.

При умеренной лихорадке (38-39°С) частота дыхания и альвеолярная вентиляция возрастают в большей мере, чем образование углекислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость. При высокой лихорадке (свыше 39°С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кетоновых тел. Кетонемия может привести к развитию негазового ацидоза.

При лихорадке развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков над их синтезом.

При лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморегуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, поскольку "установочная точка" терморегуляторного центра настроена на более высокий уровень. Если лихорадящее животное охлаждать, то его температура не уменьшается, сохраняется высокой.

При гипертермии нарушена терморегуляция. Температура тела повышается вопреки стремлениям организма поддерживать температурный гомеостаз. "Установочная точка" терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результате резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает уменьшаться.

В настоящее время с лечебной целью применяют высокоочищенные препараты пирогенов — пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни.

а) Всякое повреждение сопровождается нарушением гомеостаза и наряду с местными явлениями вызывающими ряд сложных системных изменений. Обусловливает вовлечение факторов ответственных за регуляцию систем организма. Эти реакции получили название «ответ острой фазы»(ООФ).Важнейшие проявления ООФ,связанные с активацией нервной,эндокринной,иммунной и кроветворной систем,следующие: Лихорадка Сонливость Потеря аппетита(анорексия) Безразличие к окружающему Боли в мышцах(миалгия) Боли в суставах Гипоальбуминемия Гипергаммаглобулинемия Появление в крови специфических белков острой фазы Увеличение СОЭ Активация систем свертывание крови Нейтрофилез со сдвигом в лево Увеличение секреции АКТГ Увеличение секреции инсулина Увеличение секреции вазопрессина Отрицатель азотистый баланс Снижение содержание железа, цинка в сыворотке

ООФ развивается при разнообразных нарушениях гомеостаза,вызываемых бактериальными,грибковыми и вирусными инфекциями,хроническими и острымизаболеваниями неинфекционной природы,ожогами,травмами,ишемическими повреждениями тканей.

Суть реакции ООФ обусловлены появлениемв организмеспециальных веществ- медиаторов ООФ.Эти медиаторы секретируются клетками,участвующими в воспалительном ответе,развивающемся в месте первичного повреждения. Медиаторы попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени ,имеющие на своей поверхности соответствующие рецепторы.

Главные медиаторы ООФ

Интерлейкин-1(ИЛ-1)- многофункциональный цитокин, обнаруженный как продукт лейкоцитов, продуцирует моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В - клетки. ИЛ-1является одним из важнейших медиаторов восполения,развивающегося в месте повреждения .Он стимулирует иммунную систему ,активирует Т-клетки способствует выработке ИЛ-2,цитокинов и активирует В-клетки. ИЛ-1 воздействует на нервную систему вызывает развитие лихорадки ,сонливости ,снижение аппетита ,адинамию ,депрессию. Воздействуя на эндокринную систему вызывает высвобождение гипоталамусом аргинин-вазопрессина ,он ингибирует выработку пролактина ,снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных половых гормонов,а также ИЛ-1 предупреждает избыточную активацию иммунной системы.

Интерлейкин-6(ИЛ-6)- многофункциональный цитокин секретируется Т-клетками,вызывает конечную дифференцировку В-клеток. Главным стимулятором ИЛ-6 являются вирусы .бактерии,эндотоксины,липолисахариды,грибы. ИЛ-6-главный стимулятор синтеза и секреции белкоа острой фазы гепатоцитами. Вызывает секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействует на клетки передней доли гипофиза, опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

Фактор некроза опухолей(ФНО)- клетками продуциентами являются макрофагами,Т-клетками,В-клетками, нейтрофиламы,эозинофилы,тучные клетки.Обладает мощным провосполительным действием.ФНО один из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противоаирусной активностью.

б) Лихорадка- Особая сложная реакция организма признаком ,которй является повышение температуры тела. Различают инфекционную- инвазия инфекционных агентов(вирусы,бактерии,простейшие,парзиты ит.д.), и неинфекционную связанная с неинфекционными болезнями(кровотечение,подагра,аллергические реакции и т.д.)

Обе лихорадки вызываются специфическими веществами называемые «пирогенные вещества». Различают экзогенные и эндогенные пирогенны. Кэкзопирогеннам относятся эндотоксин микробной клетки. Эндопироген образуется в самом организме приопосредственном действии цитокинов.

По стемени подъему температуры различают: субфебрильную,если температура тела от 37,1 до 38⁰С умеренную – температура 38,1-39⁰С пиретическую- если температура 39,1-40⁰С гиперпиретичскую—температура свыше 40⁰С.

Патогенез-независимо от этиологии различают три стадии лихорадки:

-стадию подъема температуры

-стадию стабилизации температуры на более высокий уровень

-стадию снижения температуры до нормы.

В первую стадию теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлению сократительной мышечной активности- мышечной дрожи.(озноб).Теплоотдача понижается в связи сокращением кожных сосудов и уменьшением потоотделения.

Вторая стадия характеризуется установлением постоянное соотношение между теплопродукцией и теплоотдачей, температура тела стабилизируется на новом уровне.

В третей стадии температура тела снижается до нормы при прекращении продукции пирогенных веществ, при этом теплоотдача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения , проведения и конвекции, усиливается потоотделение и отдача тепла с помощью испарения.

Значение лихорадки для организма имеют положительные и отрицательные последствия: Лихорадка наблюдается у разных видов животных, сохраняясь в филогенезе Лихорадка усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз, тормозит рост опухолей.