Непрерывное поступление в организм веществ, претерпевающих биотрансформацию
Несколько более сложной является модель, совмещающая уже рассмотренные выше, - модель накопления проникающего из внешней среды вещества в биологическом объекте (для простоты - однофазном), в котором это вещество подвергается превращению по некоторому (одному) механизму.
Скорость изменения концентрации вещества в организме в этом случае можно описать следующим уравнением:
где C0 - постоянная концентрация вещества во внешней среде;
С - текущая концентрация вещества в организме в данный момент
времени т;
Л - коэффициент распределения вещества между внешней средой и биологическим объектом;
% - постоянная процесса трансформации вещества в организме. Перегруппировывая правую часть:
где a и A - постоянные интегрирования соответственно до и после потенцирования.
Выразим текущую концентрацию вещества:
и определим постоянную интегрирования из начальных условий (при
т = 0, C = 0):
Окончательный вид уравнения для концентрации вещества, свободно проникающего в биологический объект и претерпевающего в нем биотрансформации:
Анализ уравнения (14-3) более нагляден при рассмотрении нескольких
частных случаев:
1) Накопление вещества происходит значительно быстрее его расщепления, т.е.
Тогда величиной % можно пренебречь по сравнению с к и
получить уравнение, характерное для случая накопления не реагирующих веществ (Рис.15.3, кривая 1):
Рис.15.3.
Кинетика поступления в биосистему вещества, претерпевающего биотрансформации2) Скорости накопления и расщепления одинаковы (к ~ %). Тогда, заменив два коэффициента одним (например, % на к), имеем:
Очевидно, что при
т.е. насыщение организма веществом, поступающим из внешней среды достигается в 2 раза быстрее (Рис.15.3, кривая 2).
3) Биотрансформация исходного поступающего вещества происходит
значительно быстрее его накопления, т.е.
Тогда:
и при
Следовательно, и в этом случае накопление
вещества в биологическом объекте имеет место, но его предел низок, причем тем ниже, чем меньше к по сравнению с
Наиболее сложным моментом в использовании полученных
математических моделей является скудность сведений о коэффициентах Л, к и %. В настоящее время они определены лишь для очень малого числа соединений. Ниже (табл.15.1) приведены экспериментальные значения этих коэффициентов для некоторых сложных эфиров (кровь белых крыс).
Экспериментальные значения коэффициентов X, % и k
Таблица 15.1
| Вещество | Л при 37°С | X, мин.-1 | к, мин. -1 |
| Метилацетат | 138 | 0.005 | 5.5.10-4 |
| Этилацетат | 97.4 | 0.01 | 2.8.10-3 |
| Бутилацетат | 44.4 | 0.06 | 3.5.10-2 |
В данном разделе нами рассмотрены некоторые простейшие токсикокинетические модели, имеющие, тем не менее, и экспериментальное обоснование, и непосредственное практическое значение.
Разумеется, они не охватывают всего многообразия возможных токсикокинетических задач, таких, например, как поступление и (или) выделение веществ двумя и более независимыми путями, учет кинетики метаболитов, влияние межтканевого распределения соединений и т.п. Для более углубленного изучения этих и других вопросов следует обратиться к специальной биомедицинской литературе.В заключение отметим, что в отличие от кинетики поведения вещества в организме вопросы кинетики развития токсического эффекта (что, может быть, не менее важно) разработаны гораздо слабее. Изучение кинетики токсического эффекта усложняется тем, что токсическое действие в большей мере определяется не содержанием яда в крови (т.е. в организме вообще), а его концентрацией в районе биологической мишени, т.е. биодоступностью.
Положение усложняется и недостаточностью опытного материала по кумулятивным свойствам веществ, реакциям на действие пороговых концентраций и др. Между тем, внимание исследователей все больше привлекается к этой проблеме, поэтому следует, видимо, ожидать прогресса в ее решении в недалеком будущем.
16.