Вплив факторів зовнішнього середовища

Агресивні фактори зовнішнього середовища можуть проникати через плацентар­ний бар’єр і виступати у ролі тератогенів — факторів, що спричинюють природжені вади розвитку (табл. 5.4).

Здатність певних факторів спричинювати аномалії становить основу принципів тератології:

1. Чутливість до тератогенезу залежить від генотипу ембріона і способу взаємодії цього генетичного матеріалу із зовнішнім середовищем. Геном матері є важливим чинником у метаболізмі медикаментозних препаратів, стійкості до інфекцій, інших біохімічних і молекулярних процесів, які впливають на ембріон.

2. Чутливість до тератогенів залежить від стадії розвитку у момент їх дії. Най- чутливішим періодом для індукції природжених вад розвитку є період органогенезу — з 3-го по 8-й тиждень вагітності. Кожний орган і система можуть мати один або кілька періодів чутливості до дії тератогенів. Так, наприклад, щілина піднебіння може бути утворена на стадії бластоцисти (6-та доба), в період гаструляції (14-та доба) на ранній стадії зачатків кінцівок (5-й тиж) або при формуванні піднебінних відростків (7-й тиждень).

3. Вираженість проявів аномального розвитку залежить від дози і тривалості дії тератогену (дозозалежний ефект).

4. Для тератогенів характерна певна специфічність дії на клітини і тканини, що розвиваються (механізми патогенезу). Ці механізми патогенезу включають гальму­вання біохімічних і молекулярних реакцій, смерть клітин, зменшення їх проліфе­рації та інші феномени.

Отже, проявами аномального ембріогенезу є смерть плода, вади розвитку, зат­римка росту і функціональні розлади.

Тератогени

До інфекційних тератогенів належать віруси (краснуха, герпес, цитомегаловірус, вірус простого герпесу, вірус імунодефіциту людини, вірус вітряної віспи). Основ­ним фактором ускладнень при дії вірусних та інших бактеріальних інфекцій є піро- генність: гіпертермія є тератогеном.

Іонізуюча радіація спричинює смерть клітин, що швидко проліферують під час дії цього тератогену. Радіація також є мутагеном, вона зумовлює генетичні зміни у статевих клітинах і виникнення в подальшому природжених дефектів.

Хімічні чинники. Тератогенну дію медикаментозних препаратів важко визначити. Талідомід (снодійний засіб і засіб від нудоти) — відомий тератоген, що спричинює амелію і меромелію (повна або часткова відсутність кінцівок). Антиепілептичні пре­парати (фенітоїн, вальпроєва кислота) викликають широкий спектр аномалій, відо­мих як гідантоїновий синдром плода. Тератогенами можуть бути антипсихотичні, заспокійливі препарати (великі і малі транквілізатори). При застосуванні матір’ю мепробамату, хлордіазепоксиду і діазепаму (валіуму) зростає частота щілин губи і піднебіння. Антидепресант іміпрамін може спричинювати деформації кінцівок.

Таблиця 5.4

Вплив тератогенів на розвиток людини

Тератогенну дію має непрямий антикоагулянт варфарин, на відміну від прямого антикоагулянту гепарину.

Такі препарати, як пропілтіоурацил і йодид калію провокують зоб і розумову відсталість у плода, стрептоміцин — глухоту, сульфонаміди — жовтяницю, тетра­циклін — аномалії кісток і зубів плода, амфетамін — аномалії ротової щілини і сер­цево-судинної системи, квінін — глухоту. Аспірин у великих дозах також є тератоге­ном.

Наркотичні препарати — діетиламід лізергінової кислоти (LSD), фенциклідин, або янгольський порошок (PCP), маріхуана, алкоголь, кокаїн також можуть бути тератогенами. Кокаїн спричинює природжені вади внаслідок судинозвужуючого ефек­ту, що призводить до гіпоксії. Алкоголь у великих дозах спричинює низку аномалій — «алкогольний синдром плода», може бути причиною алкогольного порушення нервового розвитку (ARND). Алкоголь є основною причиною розумової відсталості. Вживання тютюну під час вагітності не спричинює аномалій розвитку, але може сприяти передчасним пологам, низькій масі тіла при народженні та порушенням поведінки в подальшому житті. Вітамін А (пороговий рівень тератогенності 25 000 МО) спричинює А-вітамінну ембріопатію, яка характеризується різноманітними ано­маліями (табл. 5.4).

Гормони. Андрогенні агенти (синтетичні прогестини) раніше використовувалися для профілактики мимовільних викиднів. Прогестини етистерон і норетистерон ма­ють значну андрогенну активність й інколи призводять до маскулінізації геніталій плодів жіночої статі — збільшення клітора, злиття губно-мошонкових складок різно­го ступеня вираженості.

Ендокринні дизруптори (дезінтегратори) — екзогенні чинники, які втручаються в нормальну регуляторну дію гормонів, що контролюють процеси розвитку. Найчас­тіше ці агенти втручаються у дію естрогенів завдяки дії рецепторів і спричинюють аномалії розвитку ЦНС та репродуктивного тракту. Раніше при використанні ді- етилстильбестролу (для попередження мимовільних викиднів) у народжених дівча­ток зростала частота вад розвитку матки, маткових труб, верхньої частини піхви і раку піхви, у хлопчиків — природжених вад яєчок і аномалій сперматозоїдів.

Вивчається ембріотоксичність естрогенів навколишнього середовища, які містять­ся у пестицидах та промислових речовинах, а також фітоестрогенів.

Оральні контрацептиви. Естроген-гестагенні оральні контрацептиви мають низь­кий тератогенний потенціал. При підозрі на вагітність слід припинити застосування цих препаратів.

Кортизон. В експерименті ін’єкції кортизону спричинювали щілини піднебіння у кролів і мишей, але у людини тератогенні властивості кортизону не доведені.

Материнські захворювання

Цукровий діабет. Ризик природжених аномалій розвитку у потомства матерів із цукровим діабетом в 3-4 рази вищий, ніж у здорових і охоплює 80 % новонародже­них у матерів із тривалим недостатньо компенсованим діабетом. Вади розвитку вклю­чають таку тяжку аномалію, як каудальний дисгенез (сиреномелія).

Доведено, що інсулін не має тератогенної дії, а навпаки, лікування інсуліном з метою компенсації вуглеводного обміну ще до запліднення сприяє зменшенню ри­зику патології потомства. Але гіпоглікемія матері є тератогенним фактором. Навіть нетривале зниження рівня глюкози в крові під час органогенезу дає тератогенний ефект. Оральні гіпоглікемічні препарати (похідні сульфонілсечовини і бігуаніди) вважаються тератогенними, хоча останні дослідження свідчать про відсутність сер­йозного ризику для плода.

Фенілкетонурія. Матері з фенілкетонурією, які мають дефіцит ферменту феніл- аланінг-гідроксилази, що призводить до підвищення вмісту фенілаланіну у сиро­ватці крові, мають підвищений ризик народження дітей з розумовою відсталістю, мікроцефалією і вадами серця. Дотримання дієти з низьким рівнем фенілаланіну перед зачаттям зменшує ризик аномалій до фонового рівня.

Нестача харчових компонентів. Доведеним фактором є те, що дефіцит йоду спри­чинює ендемічний кретинізм. Доказів про те, що дефіцит харчових компонентів і вітамінів є тератогеном, немає, хоча недостатнє харчування матері є фактором ризи­ку передчасних пологів і низької маси тіла плода при народженні.

Гіпоксія.

Важкі метали. Вживання вагітною харчових продуктів (зерно, м’ясо, риба), за­бруднених ртуттю (у складі фунгіцидів або промислових відходів), призводить до множинних неврологічних вад у плода, які нагадують церебральний параліч. Сви­нець призводить до збільшення частоти мимовільних викиднів, затримки росту і неврологічних розладів.

Тератогенез, пов’язаний з чоловічим фактором. Вплив хімічних і фізичних чин­ників, таких як етилнітрозосечовина і радіація, може спричинювати мутації в чоловічих статевих клітинах. Існує зв’язок між тератогенним впливом на батька (професійним чи оточуючого середовища) ртуті, свинцю, хімічних розчинників, алкоголю, тютюну і мимовільними абортами, низькою масою тіла плода при на­родженні та природженими вадами. Похилий вік батька є фактором ризику де­фектів кінцівок і нервової трубки, а також синдрому Дауна у плода. Юний вік батька (до 20 років) також є фактором ризику зачаття дітей з аномаліями розвит­ку. Механізми токсичного впливу включають: 1) передачу токсичних агентів че­рез сперму; 2) забруднення житла хімічними речовинами; 3) мутації статевих клітин і геномний імпринтинг (відносне змішування материнських і батьківських генів).

Клінічні кореляції

Багато випадків природжених вад можна попередити. Так, вживання йодованої солі запобігає розвитку кретинізму, що проявляється розумовою відсталістю і де­формаціями кісток. Суворий метаболічний контроль за пацієнтками з цукровим діа­бетом і фенілкетонурією дозволяє зменшити ризик природжених вад розвитку. До­давання у харчовий раціон фолатів до запліднення і протягом вагітності зменшує ризик розвитку дефектів нервової трубки (щілина хребта, аненцефалія).

Критичні періоди розвитку ембріона і плода

Отже, у розвитку ембріона і плода можна виділити три основні періоди:

1) перший період, преембріональний, який триває після запліднення протягом першого тижня вагітності. Критичними моментами цього періоду є запліднення і імплантація. Дія несприятливих факторів у цей період спричинює ембріотоксичний ефект або відсутність будь-якого впливу, закон «все або нічого»;

2) другий період — ембріональний, триває з 3 до 8-го тижня після запліднення (протягом 5-10 тиж гестаційного віку) (період органогенезу). Це найбільш чутливий і небезпечний період (критичний) для дії агресивних факторів зовнішнього се­редовища. Дія несприятливих факторів у цей період спричинює тератогенний ефект;

3) третій, фетальний (плодовий) період, триває з 9-го тижня вагітності до наро­дження дитини. Під час плодового періоду агресивні чинники зазвичай не спричи­нюють значних вад розвитку, але можуть бути причиною розумових порушень і ано­мальних поведінкових реакцій у постнатальному періоді.